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Calcio, vitamina D e suoi metaboliti nel trattamento dell'osteoporosi

Attualmente, ci sono alcuni farmaci che possono ridurre l'effetto negativo dei glucocorticoidi (GC) sul sistema scheletrico, mentre allo stesso tempo meno del 10% dei pazienti che assumono GK ricevono un trattamento medico adeguato per l'osteoporosi. Un medico che prescrive un HA per un lungo periodo dovrebbe determinare la strategia di trattamento per l'osteoporosi in ogni singolo paziente. Allo stesso tempo, dovrebbero essere presi in considerazione i seguenti parametri: la densità minerale ossea iniziale (BMD), la dose di HA necessaria per trattare una malattia concomitante, la storia di mal di schiena e / o fratture vertebrali, nonché l'età e il sesso del paziente.

Tra i farmaci utilizzati per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi, farmaci isolati con bassa, media e alta efficienza. Lo scopo di questa revisione era di determinare il ruolo del calcio, la vitamina D nativa e i suoi metaboliti attivi nella prevenzione e nel trattamento dell'osteoporosi associata all'uso prolungato di HA (osteoporosi steroidea).

Per un bilancio di calcio positivo, hai bisogno di una certa quantità di assunzione di calcio dal cibo. Il calcio è necessario per lo sviluppo dello scheletro e il picco della massa ossea nei giovani [1]. Riduce la perdita fisiologica del tessuto osseo nelle donne in menopausa e migliora la densità ossea nella vecchiaia [2].

C'è una piccola quantità di lavoro sull'effetto del calcio sulla perdita ossea indotta da glucocorticoidi. È difficile valutare l'effetto di un semplice reintegro della carenza di calcio, poiché i pazienti che assumono GK differiscono in modo significativo l'uno dall'altro nella quantità di calcio e vitamina D assunta nel cibo, nel livello di assorbimento del calcio nell'intestino, dipendente dall'età, nel metabolismo osseo.

In uno studio prospettico non controllato su 13 pazienti con asma bronchiale che hanno ricevuto 15 mg di prednisolone al giorno, già due mesi più tardi, mentre assumevano 1000 mg di calcio al giorno, è stata rilevata una significativa riduzione dell'escrezione di idrossiprolina con l'urina [3]. Il calcio può eventualmente sopprimere il riassorbimento osseo, che aumenta con iperparatiroidismo secondario moderato, che si verifica sullo sfondo della somministrazione a lungo termine di HA. Ci si aspetterebbe un effetto positivo a lungo termine del calcio sulla BMD, ma in questo studio non è stato misurato.

Vi sono risultati da diversi studi prospettici in cui è stata misurata la BMD e sono stati somministrati preparati di calcio nel gruppo di controllo. In Savbrook c co. [4], ad esempio, in 29 pazienti che hanno ricevuto solo 1000 mg di calcio, la perdita di BMD nella colonna lombare è stata del 4,3% e nel collo del femore del 2,9% dopo un anno di trattamento. In due studi condotti per 1 anno, con osteoporosi associata alla somministrazione a lungo termine di glucocorticoidi, l'etidronato è stato somministrato a intermittenza e il gruppo di controllo ha ricevuto placebo (4 volte l'anno per 14 giorni) o calcio (500 mg al giorno per 76 giorni ). Nel primo studio, c'è stato un leggero aumento della BMD nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto etidronato e una diminuzione della densità minerale ossea nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto calcio (una media del 3,2% nella colonna lombare e 1,7% nel collo del femore) [ 5]. Nel secondo studio, i pazienti trattati con calcio hanno anche registrato una diminuzione della BMD del 2,8 e del 2,6% nella colonna lombare e nel collo del femore, rispettivamente [6].

Nonostante i risultati dello studio, che confermano una diminuzione del riassorbimento osseo durante l'assunzione di calcio [3], riteniamo che l'assunzione di 500-1000 mg di calcio al giorno non sia in grado di prevenire la perdita ossea durante il trattamento con HA.

Calcio in combinazione con vitamina D

In uno studio pilota di Hahn et al. [7,8] con osteoporosi steroidea, è stata utilizzata una combinazione di calcio con vitamina D nativa o con il suo 25 metabolita idrossilato. Per due decenni, si è creduto che questa combinazione sia efficace nell'osteoporosi steroidea. In questi studi, la BMD, misurata dal raggio, era significativamente più alta negli individui che ricevevano tale trattamento medico rispetto ai pazienti non trattati. La dose di colecalciferolo era piuttosto alta e ammontava a 50.000 UI 3 volte a settimana nel primo studio [7]. Nel secondo studio, i pazienti hanno ricevuto 40100 μg di 25-idrossivitamina D [8]. In ciascuno di questi lavori, ai pazienti è stato somministrato anche 500 mg di calcio al giorno.

In ulteriori studi che utilizzano diversi dosaggi di calcio in combinazione con vitamina D, l'effetto positivo di questa combinazione sull'osteoporosi non è stato confermato [912]. C'è stato solo un leggero aumento della densità minerale ossea o una leggera differenza nella densità ossea tra il gruppo di pazienti che ha ricevuto calcio in combinazione con vitamina D e il gruppo di controllo. In vari studi che utilizzavano 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D come placebo, non c'erano anche differenze statisticamente significative nella BMD.

Uno studio di tre anni, in doppio cieco, controllato con placebo in cui 62 pazienti sottoposti a terapia steroidea per 1 mese prima che iniziasse, può essere considerato il più significativo tra tali lavori. La metà di loro ha ricevuto 50.000 UI di vitamina D a settimana in combinazione con 1000 mg di calcio al giorno, l'altra metà ha assunto un placebo.

Gli autori ritengono che la somministrazione di calcio in combinazione con la vitamina D possa prevenire la perdita ossea all'inizio del trattamento con HA ed è inefficace nel trattamento dell'osteoporosi steroidea già sviluppata [16]. Si ritiene che un moderato effetto del calcio in combinazione con la vitamina D durante il primo anno di trattamento sia osservato nelle persone con carenza di vitamina D. Utilizzando una meta-analisi di undici studi, si è concluso che la combinazione di calcio con vitamina D è più efficace nel trattamento dell'osteoporosi steroide somministrazione di calcio da solo o in assenza di terapia [17]. Il problema è che questa meta-analisi è stata condotta su 11 studi, in sei dei quali i pazienti hanno ricevuto la vitamina D nativa e in cinque dei suoi metaboliti attivi.

Pertanto, non esiste attualmente alcuna chiara evidenza che la vitamina D nativa (anche a dosi piuttosto elevate di 50.000 UI a settimana o 7143 UI al giorno) in combinazione con 5001.000 mg di calcio elementare possa prevenire la perdita ossea all'inizio del trattamento con HA o significativamente aumentare la BMD nelle persone con osteoporosi steroidea [18]. Inoltre, non vi è alcuna prova evidente che il metabolita epatico 25idrossivitamina D abbia qualche vantaggio rispetto alla vitamina D nativa.

Metaboliti attivi della vitamina D

Il calcidiolo (25idrossivitamina D) è idrossilato nel rene in posizione 1 e convertito in 1,25 diidrossivitamina D (calcitriolo), il metabolita più attivo che può essere considerato un ormone. L'alfacalcidolo è un profarmaco, il precursore del calcitriolo, si trasforma in calcitriolo, passando attraverso il fegato. Cioè, dopo somministrazione orale, l'alfacalcidolo (a differenza del calcitriolo) non può contattare immediatamente i recettori nell'intestino, agisce più lentamente, riducendo il rischio di ipercalcemia. Con l'osteoporosi, la dose terapeutica media del calcitriolo è di 0,5 μg al giorno, alfacalcidolo 1,0 μg al giorno.

Fattibilità dell'uso dei metaboliti della vitamina D

I metaboliti attivi della vitamina D influenzano i due principali collegamenti del meccanismo dello sviluppo dell'osteoporosi steroidea. Innanzitutto, aumentano l'assorbimento del calcio nell'intestino. In uno studio su 20 pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto 515 mg di prednisolone al giorno, l'assorbimento del calcio nell'intestino è stato misurato prima e dopo il trattamento con alfacalcidolo o calcitriolo [19]. Entrambi i metaboliti attivi hanno causato un aumento significativo dell'assorbimento di calcio nell'intestino e l'escrezione di questo elemento nelle urine. L'aumento dell'assorbimento di calcio nell'intestino ha portato a una diminuzione dell'iperparatiroidismo secondario e alla normalizzazione del riassorbimento osseo [20]. In secondo luogo, i metaboliti attivi di 1a-idrossilato di vitamina D hanno un effetto stimolante diretto sugli osteoblasti [21]. Recettori specifici altamente sensibili per 1,25 idrossivitamina D sono stati rilevati su cellule simili agli osteoblasti umani In accordo con il presunto effetto anabolico dei Dmetaboliti attivi, il prednisone e il calcitriolo hanno l'effetto opposto sui livelli sierici di osteocalcina.

Pertanto, la fattibilità dell'uso dei metaboliti della vitamina D è la seguente:

1. I metaboliti attivi della vitamina D hanno un effetto antiriassorbimento, riducendo il metabolismo osseo e la perdita ossea nei pazienti che ricevono GK.

2. I metaboliti attivi della vitamina D stimolano gli osteoblasti, che in una certa misura possono ridurre l'effetto catabolico dell'HA nel sistema osseo.

3. L'alfacalcidolo e il calcitriolo hanno anche proprietà antinfiammatorie e immunomodulatorie, che li rendono importanti nel trattamento dei pazienti che ricevono HA.

Esperienza con calcitriolo nella pratica clinica

Il primo studio randomizzato in doppio cieco sull'efficacia del calcitriolo in 23 pazienti con reumatismo è stato condotto nel 1984. Questi pazienti hanno ricevuto 0,4 μg di calcitriolo in combinazione con 500 mg di calcio al giorno, il gruppo di controllo ha ricevuto solo calcio. Non ci sono state differenze statisticamente significative nella BMD tra i gruppi della diafisi o metafisi dell'osso radiale durante 18 mesi di follow-up [24]. Forse questo è dovuto al fatto che la BMD è stata misurata nello strato corticale del radio ed i pazienti hanno ricevuto una dose piuttosto bassa di calcitriolo.

Un ulteriore studio su larga scala dell'efficacia del calcitriolo nell'osteoporosi steroidea è stato condotto da Sambrook et al. [4] in 92 pazienti con artrite reumatoide. La dose giornaliera media di calcitriolo in questo studio era di 0,6 μg, il farmaco è stato somministrato in associazione con 1000 mg di calcio. Dopo 1 anno di trattamento, la BMD spinale lombare è stata misurata nei pazienti. In individui che hanno assunto calcitriolo in combinazione con calcio, lo stato del tessuto osseo è stato significativamente migliorato rispetto al gruppo di controllo che ha ricevuto solo calcio. Quando si utilizzava calcitriolo in combinazione con calcitonina, non c'erano cambiamenti significativi rispetto all'uso del calcitriolo da solo.

In uno studio di due anni aperto e non controllato su 90 pazienti con fegato trapiantato sottoposti a trattamento medico per HA e altre terapie immunosoppressive, la somministrazione di 0,5 μg di calcitriolo in combinazione con 500 mg di calcio ha comportato un aumento moderato della BMD della colonna lombare e del collo della coscia [25]. Una diminuzione della perdita ossea durante la somministrazione di 0,50 0,75 μg di calcitriolo è stata rilevata anche in 58 pazienti dopo trapianto di cuore o polmone [26].

Esperienza nell'uso di alfacalcidolo nella pratica clinica

Nella maggior parte dei paesi, il calcitriolo è usato per prevenire e curare l'osteodistrofia renale, mentre l'alfacalcidolo è usato nel trattamento dell'osteoporosi. L'alfacalcidolo è stato utilizzato nella maggior parte degli studi sul trattamento dell'osteoporosi steroidea dal 1980 [2732] in pazienti con asma bronchiale, lupus eritematoso sistemico, dopo trapianto di rene o cuore. Ha avuto un effetto positivo sull'IPC. Tuttavia, questi studi non hanno dimostrato una chiara distinzione nell'applicazione di alfacalcidolo quando è stato nominato per la prevenzione della perdita ossea all'inizio della ricezione del codice civile, e quando è già stato utilizzato per il trattamento dell'osteoporosi steroidi. In uno studio prospettico di 41 pazienti con varie patologie associate (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, asma bronchiale), che è stato assegnato un dosaggio alfacalcidolo 0,251,0 g in combinazione con il calcio, un anno dall'inizio del trattamento ha rivelato che la perdita di densità minerale ossea nella zona lombare la colonna vertebrale era del 4,4% nei pazienti che assumevano calcio e solo 0,5% nel gruppo che assumeva alfacalcidolo.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio ampio, prospettico, controllato con placebo, allo scopo di valutare l'efficacia di alfacalcidolo nella prevenzione della perdita ossea durante il trattamento con alte dosi di HA [34]. Lo studio ha incluso 145 pazienti che hanno ricevuto HA in una dose iniziale di oltre 30 mg al giorno per non più di 15 giorni prima dell'inizio dello studio. 24 mesi prima dell'inizio della terapia steroidea, questi pazienti erano divisi in gruppi, uno dei quali doveva ricevere alfacalcidolo in una dose di 1 mg e l'altro placebo per 12 mesi. I pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto 405 mg di calcio elementare al giorno. L'età media dei pazienti era di 57 anni, il rapporto tra uomini: donne era 39:61%. La dose media di prednisone era 46,6 e 43,6 mg / die nei due gruppi, rispettivamente. Dei 107 pazienti inclusi nello studio, solo settantuno (38 che hanno assunto alfacalcidolo e 33 che hanno ricevuto placebo) hanno avuto studi di BMD lombare inizialmente, dopo 3, 6 e 12 mesi. Dopo 6 mesi, la BMD è diminuita del 2,11% nel gruppo che assumeva alfacalcidolo e del 4% nel gruppo che assumeva il placebo.

Nonostante l'elevata dose iniziale di prednisolone, assumere 1 μg di alfacalcidolo in combinazione con calcio per 1 anno previene la perdita di tessuto osseo. Gli autori hanno concluso che alfacalcidolo è un mezzo efficace e sicuro per prevenire la perdita ossea nella colonna lombare causata dall'assunzione di glucocorticoidi. Con l'uso a lungo termine di alfacalcidolo non ci sono effetti collaterali gravi, ad esempio l'ipercalciuria.

Confronto tra la vitamina D nativa e il metabolita attivo della vitamina D

Discussioni precedenti sono state spesso tenute su ciò che dovrebbe essere usato in pazienti con funzione renale normale: costosi metaboliti attivi di vitamina D o vitamina nativa a buon mercato. La vitamina D nativa è indicata per le persone con una carenza di questa vitamina. La sua applicazione è particolarmente efficace nella popolazione di anziani. Il risarcimento per la carenza di vitamina D non è un trattamento medico, ma una raccomandazione dietetica. Se assunto per via orale con vitamina D nativa, il livello di calcitriolo non supera mai il limite superiore del normale, perché la conversione di 25ONvitamina D nei reni nell'ormone attivo 1,25 (OH)2La vitamina D è regolata da un meccanismo di feedback negativo. Ciò significa che se un paziente non ha carenza di vitamina D, l'effetto nel trattamento può essere raggiunto solo con l'uso di metaboliti attivi di vitamina D.

Francis et al. [36] hanno studiato l'effetto di 0,5 μg di alfacalcidolo e 500-1000 UI di vitamina D2 sull'assorbimento di calcio nell'intestino e sul rimodellamento osseo in 49 donne in postmenopausa affette da osteoporosi (età media 69 anni). Dopo 3 mesi di trattamento con alfacalcidolo, è stato osservato un aumento dell'assorbimento frazionario di 45 Ca (p

Preparati di vitamina D per l'osteoporosi

I preparati a base di vitamina D hanno un effetto sfaccettato. I preparati di vitamina D sono coinvolti nella regolazione del metabolismo del calcio e del fosforo, nonché nel processo di formazione dell'osso.

Qual è il meccanismo d'azione di questi preparati di vitamina D? Prima di tutto, influenzano l'assorbimento del calcio nell'intestino, aumentando così la sua concentrazione nel sangue. Gli integratori di vitamina D stimolano anche il lavoro degli osteoblasti (cellule di costruzione delle ossa), migliorando la mineralizzazione delle ossa.

Dopo l'ingestione, la vitamina D viene metabolizzata, cioè viene convertita in altre sostanze. Questi metaboliti sono attivi, cioè hanno la capacità di esercitare un effetto specifico. I metaboliti attivi dei preparati di vitamina D comprendono calcitriolo e alfacalcidolo. Queste sostanze possono agire indipendentemente sotto forma di preparati di vitamina D.

Un alto livello di calcitriolo attiva l'attività di alfacalcidolo, e lui, a sua volta, è il principale partecipante al processo di guarigione delle microfratture, la formazione di micromolew, aumentando così la densità e la forza del tessuto osseo.

I preparati a base di vitamina D sono utilizzati a scopo terapeutico e profilattico.

Attualmente ci sono 3 gruppi di farmaci:

  1. vitamine native - vitamina D2 (ergocalciferolo) e vitamina D3 (colecalciferolo)
  2. Analoghi della vitamina D - tahistin, è usato principalmente con un basso contenuto di calcio nel sangue
  3. metaboliti attivi di vitamina D - calcitriolo e alfacalcidolo

Revisione dei principali preparati di vitamina D

ergocalciferolo

L'ergocalciferolo è uno dei primi preparati di vitamina D che è stato usato per il trattamento dell'osteoporosi. Inoltre, viene utilizzato attivamente per il trattamento del rachitismo nei bambini e nell'osteomalacia.

Nei primi 5-10 anni dopo l'inizio della menopausa, non è pratico prescrivere preparazioni di vitamina D, perché lo sviluppo dell'osteoporosi in questa categoria si verifica a seguito di una diminuzione e di una carenza di estrogeni.

Come risultato della ricerca, è emerso che quando prescrivevano piccole dosi di vitamina D2, donne di questo gruppo (400 UI D2 e ​​2 g di calcio) dopo 4 mesi vi era una diminuzione della distruzione ossea e quando si prescrivevano grandi dosi (50.000 UI), non si osservava solo una diminuzione della distruzione durante l'anno. ma anche riducendo il tasso di formazione dell'osso.

Pertanto, tale farmaco è ben prescritto per l'osteoporosi senile (senile). È stato dimostrato che il suo uso nelle persone di età superiore ai 75 anni riduceva la frequenza delle fratture.

La vitamina D2 insieme ai preparati di calcio, che ho citato nel mio precedente articolo, sono più spesso utilizzati per la prevenzione dell'osteoporosi.

La Fondazione nazionale americana per lo studio dell'osteoporosi ha sviluppato raccomandazioni sull'uso di preparati di vitamina D, che sono accettati nel nostro paese.

  • Per la nomina di preparati di vitamina D e calcio non richiede la determinazione della densità minerale ossea (BMD).
  • Come mezzo di prevenzione, sono convenienti nelle donne con una BMD normale.
  • Nomina dei loro particolarmente efficaci nell'età anziana e senile, che hanno una predisposizione ad una carenza di vitamina D.
  • Quando si assumono droghe di vitamina D e calcio, il rischio di fratture si riduce di almeno il 10%.
  • Indipendentemente dall'assunzione di altri farmaci antiosteoporotici, calcio e vitamina D non dovrebbero essere deficitari negli alimenti.

Le controindicazioni all'appuntamento di vitamina D2 sono:

  1. ipercalcemia (aumento del calcio nel sangue)
  2. forme attive di tubercolosi polmonare
  3. malattie dell'apparato digerente (ulcera gastrica e ulcera duodenale)
  4. malattie acute e croniche del fegato e dei reni

Controindicazioni alla nomina di vitamina D3 sono:

  1. insufficienza renale
  2. mieloma multiplo
  3. metastasi ossee
  4. sarcoidosi
  5. sovradosaggio di vitamina D3
  6. osteoporosi, che è causata da immobilizzazione (calco in gesso)
  7. calcoli renali
  8. aumento dell'escrezione di calcio nelle urine

Metaboliti attivi della vitamina D

Alcuni ricercatori ritengono che l'efficacia dei preparati nativi della vitamina D sia troppo bassa e quindi preferisca i metaboliti attivi della vitamina D.

Tuttavia, questi farmaci hanno un cosiddetto effetto dose-dipendente. Maggiore è la dose del farmaco, più pronunciato è l'aumento della massa ossea (fino all'11%). Ma questo è ancora meno pronunciato di quello dei preparati nativi di vitamina D.

Dopo la sospensione dei metaboliti attivi, si verifica una rapida diminuzione della BMD nelle vertebre. Alcuni scienziati ritengono che questi farmaci abbiano un effetto analgesico.

La frequenza delle fratture durante l'assunzione di alfacalcidolo e calcitriolo è ridotta, ma solo le fratture vertebrali, questi farmaci non influenzano la frequenza delle fratture del collo del femore, a differenza dei farmaci D3 e D2. Ma se confrontiamo alfacalcidolo e calcitriolo l'uno con l'altro, allora il calcitriolo è inferiore al alfacalcidolo per la prevenzione delle fratture.

Indicazioni per il trattamento dei metaboliti attivi della vitamina D:

  1. osteodistrofia della genesi renale
  2. osteoporosi con una diminuzione dell'assorbimento di calcio nell'intestino
  3. osteoporosi senile
  4. ipoinsolazione (mancanza di luce solare)
  5. osteoporosi con diabete
  6. trattamento chirurgico dell'iperparatiroidismo
  7. rachitismo

Controindicazioni all'uso di questi farmaci:

  1. alto livello di calcio nel sangue
  2. alti livelli di magnesio nel sangue
  3. elevati livelli di fosforo nel sangue (eccetto la condizione causata da iperparatiroidismo)
  4. sovradosaggio di vitamina D

La dose giornaliera iniziale di calcitriolo è 0,25 μg, può essere aumentata a 0,5-1,0 μg al giorno dopo la stabilizzazione del calcio ionizzato nel sangue. Il farmaco viene prescritto 2 volte al giorno.

Alfacalcidolo viene somministrato 1 volta al giorno, ma se la dose giornaliera supera 0,5 μg, viene suddivisa in 2 dosi. La dose iniziale è simile a quella del calcitriolo.

Il trattamento con metaboliti attivi richiede un monitoraggio costante del calcio urinario, del fosforo nel sangue e del calcio.

Con un aumento del calcio nel sangue sopra 0,75 mmol / l, è necessario interrompere il corso per 1-1,5 settimane e quindi iniziare un nuovo ciclo con una dose ridotta.

Con la stabilizzazione degli indicatori, il controllo di calcio, fosforo e magnesio deve essere effettuato almeno 1 volta in 3 mesi, creatinina ematica - 1 volta in 2-3 mesi, ALT, AST, fosfatasi alcalina - 1 volta in mezzo anno.

Nel prossimo articolo continuerò a parlare di farmaci per il trattamento dell'osteoporosi e, più specificamente, di un gruppo come i bifosfonati.

Con calore e cura, l'endocrinologa Dilyara Lebedeva

Metaboliti attivi della vitamina D nel trattamento di varie forme di osteoporosi

Riepilogo. Secondo la definizione dell'OMS, l'osteoporosi è una malattia metabolica sistemica dello scheletro caratterizzata da una diminuzione della massa ossea e una ridotta microarchitettura del tessuto osseo, che, a sua volta, porta ad un aumento della fragilità ossea e una tendenza alle fratture. Quindi, l'osteoporosi è una malattia strutturale in cui, sullo sfondo di una mancanza di formazione ossea, si verifica la sua maggiore distruzione.

Il tessuto osseo è un sistema metabolicamente attivo e costantemente aggiornato. Durante la vita di una persona, si verificano costantemente cicli di rimodellamento, forniti da due processi principali: distruzione dell'osso vecchio (riassorbimento osseo), accompagnato dalla distruzione e rimozione di entrambe le sostanze minerali e matrice organica, e la successiva formazione di un nuovo osso, che consiste nella sintesi di una nuova matrice ossea e la sua mineralizzazione.

Lo squilibrio tra i processi di rimodellamento osseo (il predominio del riassorbimento osseo rispetto alla formazione dell'osso) è il collegamento centrale nella patogenesi dell'osteoporosi. Si ritiene che questo squilibrio rifletta una violazione dei meccanismi di base della regolazione sistemica ormonale e locale (citochina) dell'attività delle cellule ossee in soggetti geneticamente predisposti. In condizioni di progressiva carenza di estrogeni in pre e specialmente nel periodo post-menopausale nelle donne, somato-andropausa negli uomini, compromissione del metabolismo del calcio in risposta alla carenza di vitamina D e iperparatiroidismo secondario nei pazienti anziani e anziani, una diminuzione della produzione di osteoprotegerina è attivato il processo di riassorbimento osseo, e la formazione di un nuovo osso è significativamente inibita e ritardata.

Secondo i dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, l'osteoporosi occupa il 4 ° posto in termini di prevalenza tra patologie non infettive dopo malattie del sistema cardiovascolare, patologia oncologica e diabete. L'osteoporosi causa fratture. Pertanto, una frattura osteoporotica si verifica in ogni 3a donna e ogni 8o uomo di età superiore ai 50 anni [1]. L'osteoporosi nel periodo postmenopausale è stata osservata nel 30% delle donne e nell'osteopenia in quasi la metà. Per una donna di 50 anni, il rischio di frattura del corpo vertebrale è del 15,5%, collo del femore - 17,5%, ossa del carpo - 16,0% [2]. Negli anziani, l'osteoporosi causa quasi tutte le fratture dell'anca e questa localizzazione delle fratture ha le conseguenze più drammatiche, poiché ogni 5 ° paziente muore entro i 6 mesi successivi e ogni 3 ° paziente ha bisogno di cure a lungo termine [3].

Date queste statistiche non incoraggianti, è molto importante organizzare misure preventive appropriate. In questo contesto, un fattore determinante nella prevenzione dell'osteoporosi è il picco della massa inerziale, che viene raggiunto all'età di 20-30 anni. Pertanto, un aumento della massa ossea del 10% posticipa l'insorgenza dell'osteoporosi in media di 13 anni. Allo stesso tempo, per il successivo invecchiamento sano del tessuto osseo, che inizia all'età di circa 40 anni, è necessario mantenere uno stile di vita attivo, garantire un'alimentazione equilibrata e prendersi cura della salute del sistema ormonale.

La diagnosi di osteoporosi si basa sulla determinazione della densità minerale ossea (BMD) secondo il criterio T in unità di SD. Poiché, come variante della norma, le fluttuazioni di questo indicatore vanno da +1,0 a -1,0, l'osteopenia e l'osteoporosi preclinica sono determinate se i valori di BMD sono compresi nell'intervallo -1,0... -2,5 e l'osteoporosi stessa a T Criterion ®, sviluppato dall'OMS. Il principio della metodologia FRAX ® si basa sulla creazione di un modello individuale per ogni persona, sulla base dei fattori di rischio disponibili e dei dati sulla BMD del collo del femore. Il metodo prevede una valutazione quantitativa del rischio totale basato su un'analisi matematica dei fattori di rischio esistenti per l'osteoporosi. L'introduzione della tecnica FRAX ® consente, senza densitometria ossea, di rilevare un numero maggiore di pazienti che necessitano di cure e misure preventive. Per confermare questa ipotesi, questo studio è stato progettato per i lavoratori.

Va notato che il gruppo di rischio per le fratture comprende pazienti con BMD di -1,5 DS, il rischio di fratture rimane basso, ma hanno bisogno di un'appropriata prevenzione dell'osteoporosi.

In pratica, ⅓ le donne sviluppano l'osteoporosi nel periodo postmenopausale e ne vengono diagnosticate solo ⅓. Solo ⅓ pazienti con osteoporosi diagnosticata prescrivono una terapia adeguata, che segue solo loro [4-7].

L'obiettivo principale nel trattamento dell'osteoporosi è prevenire la formazione di fratture, il che è garantito migliorando la qualità del tessuto osseo, aumentando la BMD e prevenendo le cadute. In questo contesto, un importante obiettivo di diagnosi precoce e trattamento dell'osteoporosi è la prevenzione della prima frattura osteoporotica e, quindi, la prevenzione della cascata osteoporotica. La cascata osteoporotica assume al primo stadio una frattura dell'avambraccio, che aumenta la probabilità di una frattura vertebrale di 2 volte, il che, a sua volta, aumenta la probabilità di una frattura dell'anca di 5 volte. Quest'ultimo aumenta la probabilità di morte di 2 volte.

Quando si trattano pazienti con osteoporosi postmenopausale, è importante condurre una terapia di base - la prescrizione di vitamina D e preparazioni di calcio. Questo bisogno è dettato dal fatto che, secondo i dati della ricerca, circa 2 donne su 3 con osteoporosi non ricevono abbastanza vitamina D [8].

Un indicatore funzionale del livello di vitamina D è la concentrazione di 25 (OH) D - il principale metabolita circolante della vitamina D nel siero del sangue. La carenza di vitamina D è determinata a una concentrazione di 25 (OH) D> 30 ng / ml e il deficit è 2 volte superiore a quello dell'uso di vitamina D in combinazione con calcio con caratteristiche simili del profilo di sicurezza [18]. Inoltre, alfacalcidolo alla dose di 1 μg / die è due volte più efficace nel prevenire le fratture rispetto alla vitamina D [19].

Inoltre, l'uso di alfacalcidolo negli anziani con ridotta clearance della creatinina può ridurre statisticamente significativamente il rischio di cadute del 71% rispetto al placebo [20].

Effetti del alfacalcidolo sulla rigenerazione del tessuto osseo

Diverse forme di deficienza di D sono sempre accompagnate dalla formazione di un fragile rigenerato, che aumenta significativamente il rischio di non-splicing. La nomina di alfacalcidolo alla dose di 1,0 μg / giorno contribuisce alla formazione di un rigenerato completo [21]. Allo stesso tempo, l'uso di alfacalcidolo nel periodo postoperatorio in pazienti con fratture del collo del femore ad una dose di 0,5-1,0 mcg / die riduce il tempo di ospedalizzazione e migliora i risultati del trattamento [22, 23]. L'alfacalcidolo in una dose di 1 μg / die durante l'osteosintesi delle fratture accelera la formazione di rigenerato osseo, riduce il tempo di trattamento. Lo spessore e la densità minerale ossea dello strato corticale appena formato aumentano significativamente [21, 24].

Un'area promettente di applicazione di alfacalcidolo è il suo uso dopo l'intervento chirurgico di sostituzione dell'endoprotesi dell'anca per prevenire lo sviluppo di instabilità del gambo endoprotesi e accelerare la riabilitazione. In questo caso, l'alfacalcidolo ha un effetto sia sul tessuto osseo - riducendo le manifestazioni di osteoporosi e osteopenia, sia sui muscoli - aumentando la forza muscolare e prevenendo le cadute. L'infiammazione asettica nella zona di contatto del gambo dell'endoprotesi con l'osso è una delle cause principali dell'instabilità dell'endoprotesi. Uso permanente di Alpha D3-Teva (alfacalcidolo) alla dose di 0,5-1,0 e 0,75-1,25 μg / die dopo l'intervento chirurgico per 8-12 mesi in pazienti con rischio moderato e alto di instabilità dell'endoprotesi, rispettivamente, consente nell'83% dei casi di evitare lo sviluppo instabilità e accelera la riabilitazione dei pazienti [25].

L'uso di alfacalcidolo nell'osteodistrofia renale

L'osteodistrofia renale è una varietà di cambiamenti scheletrici che si sviluppano sullo sfondo dei disordini del metabolismo del fosforo e del calcio in pazienti con insufficienza renale cronica. Questa malattia si verifica nel 75-100% dei pazienti con ridotta clearance della creatinina (<60 мл/мин) [26], у 75% — с хронической болезнью почек и сниженным клиренсом креатинина (<60 мл/мин) [27]. Кроме того, течение ренальной остеодистрофии ухудшает вторичный гиперпаратиреоз, что проявляется при падении клиренса креа­тинина <40 мл/мин [28].

La compromissione sistemica del metabolismo minerale osseo a causa di malattia renale cronica manifesta anomalie nel metabolismo del calcio, fosforo, vitamina D o paratormone, metabolismo del tessuto osseo, mineralizzazione, volume, crescita lineare o forza, calcificazione vascolare o tessutale [29].

Effetti terapeutici di Alpha D3-Teva sullo sfondo dell'osteopatia renale consiste nel migliorare l'assorbimento attivo del calcio nell'intestino, riducendo l'ormone paratiroideo nel sangue, riducendo la gravità del dolore osseo e muscolare e normalizzando il rimodellamento osseo aumentando la mineralizzazione ossea.

Assumendo i metaboliti attivi della vitamina D (alfacalcidolo e calcitriolo), vi è un aumento equivalente dei livelli plasmatici di calcio, mentre l'uso di alfacalcidolo è accompagnato da una più intensa diminuzione del livello di ormone paratiroideo e formazione ossea efficace [30, 31].

Alfacalcidolo e bifosfonati nel trattamento dell'osteoporosi

Oggi sono disponibili i risultati di studi sperimentali e clinici, che indicano un effetto positivo della combinazione di alfacalcidolo con bifosfonati. L'obiettivo principale dell'azione dei bisfosfonati è l'inibizione del riassorbimento osseo riducendo l'attività degli osteoclasti. Secondo vari autori, la resistenza ai bifosfonati è nota nell'11-53% dei pazienti. La resistenza ai bifosfonati può essere superata utilizzando la terapia combinata con alfacalcidolo. Pertanto, come risultato del trattamento di pazienti con osteoporosi postmenopausale, alendronato (alla dose di 70 mg / settimana) in combinazione con alfacalcidolo (1 μg / die) è risultato avere un effetto pronunciato rispetto alla monoterapia in tali indicatori come un aumento della densità minerale dei corpi vertebrali e della cervice. osso femorale, riduzione del dolore nella colonna vertebrale e rischio di fratture [32].

Quindi alfa d3-Teva (alfacalcidol) è un farmaco multicomponente volto a ridurre il rischio di fratture e prevenire cadute in vari tipi di osteoporosi.

Preparati di vitamina D: tipi, nomi e indicazioni per l'uso

I preparati di vitamina D sono utilizzati per la prevenzione e il trattamento delle condizioni causate dalla sua carenza. Sono disponibili sotto forma di capsule o soluzione per somministrazione orale e possono contenere metaboliti sia attivi che inattivi. La scelta del farmaco viene effettuata tenendo conto degli obiettivi del suo utilizzo, della presenza di malattie associate. La vitamina D fa parte di molti integratori complessi per bambini e adulti, nonché alcuni strumenti per il trattamento dell'osteoporosi.

La vitamina D è una sostanza liposolubile. I suoi predecessori entrano nel corpo umano con il cibo e vengono prodotti nella pelle sotto l'azione delle radiazioni ultraviolette nel sole. Per l'attuazione degli effetti biologici è necessaria una conversione graduale di forme inattive in attività. Primo, il calcidiolo si forma nel fegato e poi nei reni - calcitriolo (ormone D), che è in grado di esercitare un effetto fisiologico.

Il cibo contiene vitamina A sotto forma di ergocalciferolo (D2) e colecalciferolo (D3), una grande quantità di cui si trova nei prodotti caseari - burro, formaggio, latte, panna acida, così come tuorlo d'uovo, fegato di manzo e funghi. Sono ricchi di diversi tipi di pesce - aringa, pesce gatto, salmone, sardine, tonno. Per la prevenzione della carenza di D, l'olio di pesce è utile. Solo il colecalciferolo si forma nella pelle.

Il ruolo principale della vitamina è quello di mantenere l'equilibrio fosforo-calcio. Il calcitriolo favorisce l'assorbimento del calcio nell'intestino e impedisce all'elemento in traccia di lisciviare dal tessuto osseo. Colpisce anche altri processi nel corpo:

  • ha un effetto immunomodulatore;
  • partecipa al rinnovamento dei capelli;
  • riduce l'eccessiva divisione cellulare nelle malattie proliferative della pelle - psoriasi e altri;
  • previene il verificarsi di neoplasie maligne;
  • rallenta la progressione dell'aterosclerosi e abbassa la pressione sanguigna;
  • protegge dalle malattie neurodegenerative - morbo di Alzheimer, demenza;
  • contribuisce al normale svolgimento della gravidanza e allo sviluppo del bambino.

C'è una certa necessità giornaliera di vitamina a seconda dell'età della persona. Aumenta nelle donne durante la gravidanza e negli anziani. Tassi di consumo di D2 e ​​D3 per bambini e adulti:

Conseguenze della carenza di vitamina D

Le principali indicazioni per la nomina di fondi contenenti vitamina D:

  • prevenzione dell'ipovitaminosi;
  • trattamento delle condizioni associate alla carenza di calcitriolo - rachitismo, osteomalacia;
  • prevenzione e trattamento dell'osteoporosi.

La mancanza di vitamina è tipica per la maggior parte delle persone moderne. La formazione insufficiente degli elementi è dovuta al basso apporto di D2 e ​​D3 al cibo, violazione del loro assorbimento nell'intestino, sovrappeso, farmaci - glucocorticoidi, antiepilettici, antimicotici, antiretrovirali, colestiramina. L'uso di agenti abbronzanti riduce anche la produzione di colecalciferolo.

La carenza di vitamine si manifesta con uno squilibrio di fosforo e calcio. Un livello sufficiente di microelementi nel sangue viene mantenuto a causa della loro lisciviazione dal tessuto osseo. Questo processo avviene sotto l'azione dell'ormone paratiroideo, la cui concentrazione aumenta. Si sviluppa iperparatiroidismo secondario. Le ossa diventano meno resistenti, negli adulti ci sono segni di osteomalacia e nei bambini i sintomi del rachitismo. Nelle persone anziane, l'assunzione insufficiente di vitamine aumenta il rischio di osteoporosi e fratture patologiche associate.

Tra i farmaci ci sono prodotti che contengono sia forme inattive - D2 e ​​D3, sia metaboliti attivi - calcitriolo e alfacalcidolo. Durante l'assunzione di uno di questi, è necessario un apporto di calcio sufficiente con il cibo o come parte di supplementi speciali. La vitamina D è spesso un componente di complessi multivitaminici e minerali per bambini, adulti e donne incinte.

I farmaci nativi, l'ergocalciferolo e il colecalciferolo sono raccomandati per la prevenzione dell'ipovitaminosi. Sono difficili da sovradosare e possono accumularsi nel tessuto adiposo, dove servono come riserva per la formazione del calcitriolo. Per il trattamento delle condizioni associate a una carenza di vitamine, mostra l'uso di fondi, che includono D3.

Rilascio di medicinali sotto forma di gocce. Il loro dosaggio è calcolato in unità internazionali (UI) e viene regolato individualmente. Dipende dallo scopo dell'assunzione, dal fabbisogno giornaliero, dal livello di vitamina nel sangue. La dose media profilattica per i bambini è di 1-2 gocce al giorno, per gli adulti: 1-4 gocce al giorno o 15-30 gocce una volta alla settimana.

Il riempimento del deficit di sostanza viene effettuato sotto il controllo dei parametri di laboratorio. Consultazione e osservazione di un medico Inizialmente vengono utilizzati i dosaggi saturanti (fino a 400.000 IU) e quindi trasferiti a quelli di manutenzione. Nelle persone con obesità, assorbimento alterato a livello intestinale, possono essere utilizzati fino a 8000 UI al giorno. La dose giornaliera per le donne incinte è di 800-1000 UI.

Calcio, vitamina D e suoi metaboliti nel trattamento dell'osteoporosi associata all'uso prolungato di glucocorticoidi

JD anello
Clinica medica dell'Università di Colonia, Germania

Attualmente, ci sono parecchi farmaci che possono ridurre l'effetto negativo dei glucocorticoidi (GC) sul sistema scheletrico, nello stesso tempo meno del 10% dei pazienti che assumono GK ricevono un trattamento adeguato per l'osteoporosi. Un medico che prescrive un HA per un lungo periodo dovrebbe determinare la strategia di trattamento per l'osteoporosi in ogni singolo paziente. Allo stesso tempo, dovrebbero essere presi in considerazione i seguenti parametri: la densità minerale ossea iniziale (BMD), la dose di HA necessaria per trattare una malattia concomitante, la storia di mal di schiena e / o fratture vertebrali, nonché l'età e il sesso del paziente.

Tra i farmaci utilizzati per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi, farmaci isolati con bassa, media e alta efficienza. Lo scopo di questa revisione era di determinare il ruolo del calcio, la vitamina D nativa e i suoi metaboliti attivi nella prevenzione e nel trattamento dell'osteoporosi associata all'uso prolungato di HA (osteoporosi steroidea).

Per un bilancio di calcio positivo, hai bisogno di una certa quantità di assunzione di calcio dal cibo. Il calcio è necessario per lo sviluppo dello scheletro e il picco della massa ossea nei giovani [1]. Riduce la perdita fisiologica del tessuto osseo nelle donne in menopausa e migliora la densità ossea nella vecchiaia [2].

C'è una piccola quantità di lavoro sull'effetto del calcio sulla perdita ossea indotta da glucocorticoidi. È difficile valutare l'effetto di un semplice reintegro della carenza di calcio, poiché i pazienti che assumono GK differiscono in modo significativo l'uno dall'altro nella quantità di calcio e vitamina D assunta nel cibo, nel livello di assorbimento del calcio nell'intestino, dipendente dall'età, nel metabolismo osseo.

In uno studio prospettico non controllato su 13 pazienti con asma bronchiale che hanno ricevuto 15 mg di prednisolone al giorno, già due mesi più tardi, mentre assumevano 1000 mg di calcio al giorno, è stata rilevata una significativa riduzione dell'escrezione di idrossiprolina con l'urina [3]. Il calcio può eventualmente sopprimere il riassorbimento osseo, che aumenta con iperparatiroidismo secondario moderato, che si verifica sullo sfondo della somministrazione a lungo termine di HA. Ci si aspetterebbe un effetto positivo a lungo termine del calcio sulla BMD, ma in questo studio non è stato misurato.

Vi sono risultati da diversi studi prospettici in cui è stata misurata la BMD e sono stati somministrati preparati di calcio nel gruppo di controllo.

Nonostante i risultati dello studio, che confermano una diminuzione del riassorbimento osseo durante l'assunzione di calcio [3], riteniamo che l'assunzione di 5001000 mg di calcio al giorno non sia in grado di prevenire la perdita ossea durante il trattamento con HA.

Calcio in combinazione con vitamina D

In uno studio pilota di Hahn et al. [7,8] con osteoporosi steroidea, è stata utilizzata una combinazione di calcio con vitamina D nativa o con il suo 25 metabolita idrossilato. Per due decenni, si è creduto che questa combinazione sia efficace nell'osteoporosi steroidea. In questi studi, la BMD, misurata dal raggio, in quelli trattati con questo trattamento era significativamente più alta rispetto ai pazienti non trattati. La dose di colecalciferolo era piuttosto alta e ammontava a 50.000 UI 3 volte a settimana nel primo studio [7]. Nel secondo studio, i pazienti hanno ricevuto 40100 μg di 25-idrossivitamina D [8]. In ciascuno di questi lavori, ai pazienti è stato somministrato anche 500 mg di calcio al giorno.

In ulteriori studi che utilizzano diversi dosaggi di calcio in combinazione con vitamina D, l'effetto positivo di questa combinazione sull'osteoporosi non è stato confermato [912]. C'è stato solo un leggero aumento della densità minerale ossea o una leggera differenza nella densità ossea tra il gruppo di pazienti che ha ricevuto calcio in combinazione con vitamina D e il gruppo di controllo. In vari studi che utilizzavano 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D come placebo, non c'erano anche differenze statisticamente significative nella BMD.

Uno studio di tre anni, in doppio cieco, controllato con placebo in cui 62 pazienti sottoposti a terapia steroidea per 1 mese prima che iniziasse, può essere considerato il più significativo tra tali lavori.

Gli autori ritengono che la somministrazione di calcio in combinazione con la vitamina D possa prevenire la perdita ossea all'inizio del trattamento con HA ed è inefficace nel trattamento dell'osteoporosi steroidea già sviluppata [16]. Si ritiene che un moderato effetto del calcio in combinazione con la vitamina D durante il primo anno di trattamento sia osservato nelle persone con carenza di vitamina D. Utilizzando una meta-analisi di undici studi, si è concluso che la combinazione di calcio con vitamina D è più efficace nel trattamento dell'osteoporosi steroide somministrazione di calcio da solo o in assenza di terapia [17]. Il problema è che questa meta-analisi è stata condotta su 11 studi, in sei dei quali i pazienti hanno ricevuto la vitamina D nativa e in cinque dei suoi metaboliti attivi.

Pertanto, non esiste attualmente alcuna chiara evidenza che la vitamina D nativa (anche a dosi piuttosto elevate di 50.000 UI a settimana o 7143 UI al giorno) in combinazione con 5001.000 mg di calcio elementare possa prevenire la perdita ossea all'inizio del trattamento con HA o significativamente aumentare la BMD nelle persone con osteoporosi steroidea [18]. Inoltre, non vi è alcuna prova evidente che il metabolita epatico 25idrossivitamina D abbia qualche vantaggio rispetto alla vitamina D nativa.

Metaboliti attivi della vitamina D

Il calcidiolo (25idrossivitamina D) è idrossilato nel rene in posizione 1 e convertito in 1,25 diidrossivitamina D (calcitriolo), il metabolita più attivo che può essere considerato un ormone. L'alfacalcidolo è un profarmaco, il precursore del calcitriolo, si trasforma in calcitriolo, passando attraverso il fegato. Cioè, dopo somministrazione orale, l'alfacalcidolo (a differenza del calcitriolo) non può contattare immediatamente i recettori nell'intestino, agisce più lentamente, riducendo il rischio di ipercalcemia. Con l'osteoporosi, la dose terapeutica media del calcitriolo è di 0,5 μg al giorno, alfacalcidolo 1,0 μg al giorno.

Fattibilità dell'uso dei metaboliti della vitamina D

I metaboliti attivi della vitamina D influenzano i due principali collegamenti del meccanismo dello sviluppo dell'osteoporosi steroidea. Innanzitutto, aumentano l'assorbimento del calcio nell'intestino. In uno studio su 20 pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto 515 mg di prednisolone al giorno, l'assorbimento del calcio nell'intestino è stato misurato prima e dopo il trattamento con alfacalcidolo o calcitriolo [19].

Pertanto, la fattibilità dell'uso dei metaboliti della vitamina D è la seguente:

1. I metaboliti attivi della vitamina D hanno un effetto antiriassorbimento, riducendo il metabolismo osseo e la perdita ossea nei pazienti che ricevono GK.

2. I metaboliti attivi della vitamina D stimolano gli osteoblasti, che in una certa misura possono ridurre l'effetto catabolico dell'HA nel sistema osseo.

3. L'alfacalcidolo e il calcitriolo hanno anche proprietà antinfiammatorie e immunomodulatorie, che li rendono importanti nel trattamento dei pazienti che ricevono HA.

Esperienza con calcitriolo nella pratica clinica

Il primo studio randomizzato in doppio cieco sull'efficacia del calcitriolo in 23 pazienti con reumatismo è stato condotto nel 1984. Questi pazienti hanno ricevuto 0,4 μg di calcitriolo in combinazione con 500 mg di calcio al giorno, il gruppo di controllo ha ricevuto solo calcio. Non ci sono state differenze statisticamente significative nella BMD tra i gruppi della diafisi o metafisi dell'osso radiale durante 18 mesi di follow-up [24]. Forse questo è dovuto al fatto che la BMD è stata misurata nello strato corticale del radio ed i pazienti hanno ricevuto una dose piuttosto bassa di calcitriolo.

Un ulteriore studio su larga scala dell'efficacia del calcitriolo nell'osteoporosi steroidea è stato condotto da Sambrook et al. [4] in 92 pazienti con artrite reumatoide. La dose giornaliera media di calcitriolo in questo studio era di 0,6 μg, il farmaco è stato somministrato in associazione con 1000 mg di calcio. Dopo 1 anno di trattamento, la BMD spinale lombare è stata misurata nei pazienti. In individui che hanno assunto calcitriolo in combinazione con calcio, lo stato del tessuto osseo è stato significativamente migliorato rispetto al gruppo di controllo che ha ricevuto solo calcio. Quando si utilizzava calcitriolo in combinazione con calcitonina, non c'erano cambiamenti significativi rispetto all'uso del calcitriolo da solo.

In uno studio di due anni aperto e non controllato su 90 pazienti con fegato trapiantato sottoposti a trattamento con HA e altre terapie immunosoppressive, la somministrazione di 0,5 μg di calcitriolo in combinazione con 500 mg di calcio ha comportato un aumento moderato della BMD della colonna lombare e dell'anca [25].

Esperienza nell'uso di alfacalcidolo nella pratica clinica

Nella maggior parte dei paesi, il calcitriolo è usato per prevenire e curare l'osteodistrofia renale, mentre l'alfacalcidolo è usato nel trattamento dell'osteoporosi. L'alfacalcidolo è stato utilizzato nella maggior parte degli studi sul trattamento dell'osteoporosi steroidea dal 1980 [2732] in pazienti con asma bronchiale, lupus eritematoso sistemico, dopo trapianto di rene o cuore. Ha avuto un effetto positivo sull'IPC. Tuttavia, questi studi non hanno fornito una chiara distinzione nell'uso di alfacalcidolo: quando è stato prescritto per la prevenzione della perdita ossea all'inizio della somministrazione di HA e quando era già utilizzato per il trattamento dell'osteoporosi steroidea. In uno studio prospettico su 41 pazienti con varie comorbilità (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, asma bronchiale) a cui era stato prescritto alfacalcidolo alla dose di 0,251,0 μg in combinazione con calcio, un anno dopo l'inizio del trattamento si è riscontrato che la perdita di densità minerale ossea nella zona lombare la colonna vertebrale era del 4,4% nei pazienti che assumevano calcio e solo dello 0,5% nel gruppo alfacalcidolo.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio ampio, prospettico, controllato con placebo, allo scopo di valutare l'efficacia di alfacalcidolo nella prevenzione della perdita ossea durante il trattamento con alte dosi di HA [34]. Lo studio ha incluso 145 pazienti che hanno ricevuto HA in una dose iniziale di oltre 30 mg al giorno per non più di 15 giorni prima dell'inizio dello studio. 24 mesi prima dell'inizio della terapia steroidea, questi pazienti erano divisi in gruppi, uno dei quali doveva ricevere alfacalcidolo in una dose di 1 mg e l'altro placebo per 12 mesi. I pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto 405 mg di calcio elementare al giorno. L'età media dei pazienti era di 57 anni, il rapporto tra uomini: donne era pari a 39: 61%. La dose media di prednisone era 46,6 e 43,6 mg / die nei due gruppi, rispettivamente. Dei 107 pazienti inclusi nello studio, solo settantuno (38 che hanno assunto alfacalcidolo e 33 che hanno ricevuto placebo) hanno avuto studi di BMD lombare inizialmente, dopo 3, 6 e 12 mesi. Dopo 6 mesi, la BMD è diminuita del 2,11% nel gruppo alfacalcidolo e del 4% nel gruppo placebo. La figura 1 mostra la dinamica dell'IPC della colonna lombare 12 mesi dopo l'inizio del trattamento.

Fig. 1. La dinamica dell'IPC della colonna lombare dopo trattamento con alfacalcidolo o placebo in pazienti che hanno ricevuto dosi elevate a lungo termine di HA

Nonostante l'elevata dose iniziale di prednisolone, assumere 1 μg di alfacalcidolo in combinazione con calcio per 1 anno previene la perdita di tessuto osseo. Gli autori hanno concluso che alfacalcidolo è un mezzo efficace e sicuro per prevenire la perdita ossea nella colonna lombare causata dall'assunzione di glucocorticoidi. Con l'uso a lungo termine di alfacalcidolo non ci sono effetti collaterali gravi, ad esempio l'ipercalciuria.

Confronto tra la vitamina D nativa e il metabolita attivo della vitamina D

Discussioni precedenti sono state spesso tenute su ciò che dovrebbe essere usato in pazienti con funzione renale normale: costosi metaboliti attivi di vitamina D o vitamina nativa a buon mercato. La vitamina D nativa è indicata per le persone con una carenza di questa vitamina. La sua applicazione è particolarmente efficace nella popolazione di anziani. Il risarcimento per la carenza di vitamina D non è un trattamento, ma una raccomandazione dietetica. Quando l'ingestione orale di vitamina D nativa, il livello di calcitriolo non supera mai il limite superiore del normale, poiché la conversione di 25ONvitaminina D nei reni nell'ormone attivo 1,25 (OH) 2vitamina D è regolata da un meccanismo di feedback negativo. Ciò significa che se un paziente non ha carenza di vitamina D, l'effetto nel trattamento può essere raggiunto solo con l'uso di metaboliti attivi di vitamina D.

Francis et al. [36] hanno studiato l'effetto di 0,5 μg di alfacalcidolo e 5001000 UI di vitamina D2 sull'assorbimento del calcio nell'intestino e sul rimodellamento osseo in 49 donne in postmenopausa affette da osteoporosi (età media 69 anni). Dopo 3 mesi di trattamento con alfacalcidolo, è stato osservato un aumento dell'assorbimento frazionario di 45 Ca (p

Uso clinico della vitamina D e dei suoi metaboliti attivi

  • PAROLE CHIAVE: vitamina D, alfacalcidolo, calcitriolo, malattie scheletriche, omeostasi del calcio, metabolismo del calcio

Il numero di pubblicazioni scientifiche sulla vitamina D è in costante aumento. Ciò è dovuto all'interpretazione della struttura chimica della vitamina D e dei suoi principali metaboliti, nonché a una spiegazione del funzionamento del sistema endocrino D e del ruolo del recettore della vitamina D (vitamina D 3 recettore, VDR) nei suoi effetti genomici. Attualmente, è noto che la carenza di vitamina D non è solo associata ad alterata omeostasi del calcio e malattie scheletriche (rachitismo, osteomalacia, osteoporosi). Bassi livelli ematici di vitamina D sono considerati un fattore nella patogenesi di molte malattie croniche non infettive, come alcuni tipi di tumori maligni, malattie autoimmuni, diabete mellito (DM) tipo 2, sindrome metabolica, ipertensione arteriosa e altre malattie cardiovascolari, deterioramento cognitivo, e anche alcune infezioni (ad esempio, la tubercolosi). Discute la questione dell'aumento della mortalità da tutte le cause quando si modifica il contenuto di vitamina D nel corpo umano [1-8].

L'accumulo di prove del ruolo della vitamina D nella regolazione di molte funzioni corporee ha portato ad un aumento del numero di test di laboratorio rilevanti nella diagnosi di queste malattie. Allo stesso tempo, c'è una tendenza all'uso della vitamina D nella composizione di vari complessi vitaminico-minerali o in monoterapia. Ad esempio, negli Stati Uniti, le vendite di farmaci contenenti vitamina D sono aumentate di 10 volte negli ultimi 8 anni [9].

Se l'effetto della vitamina D sul metabolismo del calcio e sul sistema scheletrico è ben noto, allora gli effetti extrascheletrici (pleiotropici) non sono completamente compresi e i dati della letteratura sono contraddittori e non consentono di dare raccomandazioni specifiche per il suo uso clinico. Tuttavia, il dibattito continua sui benefici dei metaboliti attivi della vitamina D (alfacalcidolo e calcitriolo) rispetto alle sue forme native nella prevenzione di cadute e fratture dovute all'osteoporosi.

Fonti di vitamina D e il suo metabolismo

La vitamina D è ampiamente distribuita in natura, la sua fotosintesi sotto l'influenza della luce solare si verifica sia negli animali che nelle piante [10]. Nell'uomo, la fonte principale (fino all'80-90%) della vitamina D è il colecalciferolo (vitamina D 3 ), formato nella pelle sotto l'influenza dei raggi ultravioletti con una lunghezza d'onda di 290-315 nm dal 7-deidrocolesterolo. Vitamina D 2, o ergocalciferolo e parzialmente colecalciferolo entrano nel corpo umano con il cibo, fornendo circa il 10-20% della quantità totale di vitamina D (Tabella 1).

Vitamine D 2 e D 3 (in seguito - la vitamina D) entra nella circolazione in una forma legata alle proteine ​​come parte dei chilomicroni e viene consegnata al fegato, dove subiscono l'idrossilazione e si trasformano in 25-diidrossivitamina D (25 (OH) D). È il principale metabolita circolante nel sangue, utilizzato nella pratica clinica per determinare lo stato generale della vitamina D. 25 (OH) D è una forma biologicamente inattiva e subisce idrossilazione nei reni con enzima 1-alfa-idrossilasi (CYP27B1), trasformandosi nella forma attiva - 1, 25-diidrossivitamina D (1,25 (OH) 2 D). Aumentare o diminuire la produzione 1,25 (OH) 2 D nei reni sono in grado di fosforo sierico, calcio, fattore di crescita dei fibroblasti 23 e molti altri fattori. Quindi, aumentando la concentrazione di 1,25 (OH) 2 D porta alla soppressione della sua sintesi dal meccanismo di feedback, così come a una diminuzione della sintesi e della secrezione dell'ormone paratiroideo (PTH) nelle cellule paratiroidee. Tuttavia, 1,25 (OH) 2 D, aumentando l'espressione di 24-idrossilasi, viene catabolizzato, trasformandosi in una forma idrosolubile inattiva ed escreto nella bile (figura).

1,25 (OH) 2 D, come il principale metabolita della vitamina D, aumenta l'assorbimento del calcio nell'intestino tenue a causa dell'interazione del recettore della vitamina D e del recettore X dell'acido retinoico. La vitamina D stessa è un ormone steroideo e il suo metabolita attivo è 1,25 (OH) 2 D - ligando per i fattori di trascrizione. Infatti, VDR intracellulare si trova in quasi tutti i tessuti del corpo umano. Tutti gli effetti della vitamina D sono realizzati attraverso il suo recettore, principalmente regolando l'espressione genica.

1,25 (OH) 2 D è riconosciuto dal suo recettore sugli osteoblasti, causando l'espressione del ligando del recettore dell'attivatore del fattore nucleare kappa-B (attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B ligando, RANKL). RANK, come recettore per RANKL su preosteoclasti, si lega a un ligando e promuove la formazione di osteoclasti maturi dai suoi precursori. Di conseguenza, gli osteoclasti mobilizzano calcio e fosforo dal tessuto osseo durante il riassorbimento, mantenendo così un livello normale di questi macronutrienti nel sangue.

Determinazione della carenza di vitamina D e sua prevalenza

La maggior parte delle organizzazioni mediche professionali come base per determinare lo stato della vitamina D nel corpo hanno scelto il livello di 25 (OH) D nel sangue. Attualmente ci sono due opinioni principali riguardanti il ​​livello minimo accettabile di vitamina D nel sangue. Secondo le raccomandazioni dell'IOM (Istituto di Medicina delle Accademie Nazionali, Istituto di Medicina delle Accademie Nazionali degli Stati Uniti), un livello normale di 25 (OH) D dovrebbe essere 50 nmol / l, o 20 ng / ml, e superiore; La carenza di vitamina D viene determinata quando il contenuto di 25 (OH) D nel sangue è compreso tra 25 e 28 ng / ml o 69 nmol / l) [48]. Risultati simili sono stati ottenuti in uno studio recente, che ha coinvolto 2.878 uomini anziani. Ha chiarito che il più basso rischio di morte è stato osservato a un livello di 25 (OH) D nell'intervallo di 50-75 nmol / l. Con un aumento del contenuto di vitamina D superiore a 60 nmol / l, la mortalità non è diminuita [49].

Una meta-analisi eseguita da L. Rejnmark et al., Che ha combinato i dati di 8 dei più grandi studi su 70.528 pazienti, ha dimostrato che la vitamina D combinata con il calcio riduce in modo più efficace il rischio di morte rispetto all'assunzione di sola vitamina D [50].

Gli studi suggeriscono che la vitamina D colpisce i tassi di mortalità. Tuttavia, si ritiene che un livello più elevato di 25 (OH) D sia osservato nelle persone con una buona salute generale, che mangiano correttamente e mantengano un livello adeguato di attività fisica.

Correzione farmacologica della deficienza D

Esistono due tipi principali di deficit dell'ormone D [8, 51] o sindrome da carenza di D. Il primo è dovuto a carenza / carenza di vitamina D. 3 - forma naturale del proormone, che forma il metabolita attivo 1-alfa, 25 (OH) 2 D 3. Questo tipo di carenza di vitamina D è associato a un'esposizione inadeguata al sole e all'assunzione inadeguata di questa vitamina con il cibo, indossando costantemente indumenti che coprono il corpo, che riduce la formazione di vitamina nella pelle e porta ad una diminuzione del siero 25 (OH) D.

Un altro tipo di carenza di vitamina D non è sempre determinato da una diminuzione della produzione di D-hormone nei reni (con questo tipo di deficit, livelli normali o leggermente elevati nel siero possono essere osservati), ma caratterizzato da una diminuzione del suo ricevimento nei tessuti (resistenza ormonale), che è considerato in funzione dell'età.

Il deficit di vitamina D è uno dei principali fattori di rischio per un numero di malattie croniche umane. Un elemento importante nella prevenzione di queste malattie è il reintegro della carenza di vitamina D attraverso un'adeguata esposizione al sole o con irradiazione UV artificiale. L'uso di preparati di vitamina D, in particolare i suoi metaboliti attivi, è una direzione promettente nel trattamento di tipi comuni di patologia: insieme ai metodi tradizionali di terapia, apre nuove opportunità per la medicina pratica [8, 51].

Secondo la loro attività farmacologica, i preparati di vitamina D sono divisi in due gruppi. Il primo di essi combina la vitamina D nativa con un'attività moderata. 2 (ergocalciferolo) e D 3 (colecalciferolo), nonché un analogo strutturale della vitamina D 3 - dihydrotachysterol. Vitamina D 2 più spesso usato nella composizione di preparati multivitaminici per bambini e adulti. Con l'attività di 1 mg di vitamina D 2 equivalente a 40.000 UI di vitamina D. Solitamente vitamina D 2 Disponibile in capsule o compresse da 50.000 UI (1,25 mg) o in una soluzione di iniezione oleosa di 500.000 UI / ml (12,5 mg) in fiale. I farmaci non soggetti a prescrizione per somministrazione orale (soluzioni) contengono 8000 UI / ml (0,2 mg) di vitamina D 2. In accordo con il contenuto di principi attivi, i farmaci di questo gruppo sono classificati come additivi alimentari. Il secondo gruppo include il metabolita attivo della vitamina D 3 e i suoi analoghi: calcitriolo, alfacalcidolo e altri [7, 8, 12, 51].

Il meccanismo d'azione dei farmaci in entrambi i gruppi è simile a quello della vitamina D naturale e consiste nel legarsi a VDR negli organi bersaglio. L'attivazione di questi recettori determina gli effetti farmacologici appropriati (aumento dell'assorbimento di calcio nell'intestino, inibizione dell'aumento del riassorbimento osseo, ecc.). Le differenze nell'azione dei singoli farmaci sono principalmente di natura quantitativa e sono determinate dalle caratteristiche della loro farmacocinetica e del loro metabolismo. Quindi, preparazioni di vitamine native D 2 e D 3 sono sottoposti a 25-idrossilazione nel fegato, seguita da conversione nei reni in metaboliti attivi, che hanno corrispondenti effetti farmacologici. A questo proposito, e in accordo con le ragioni sopra esposte, i processi di metabolismo di questi farmaci, di norma, sono ridotti negli anziani, con diversi tipi e forme di osteoporosi primaria e secondaria, in pazienti affetti da malattie del tratto gastrointestinale, fegato, pancreas e reni. (insufficienza renale cronica), così come nei pazienti che ricevono, ad esempio, anticonvulsivanti e altri farmaci che aumentano il metabolismo di 25 (OH) D a derivati ​​inattivi. Inoltre, dosi di vitamine D 2 e D 3 e i loro analoghi nelle forme di dosaggio (solitamente vicino ai bisogni fisiologici della vitamina D - 200-800 UI / die) possono, in condizioni fisiologiche, aumentare l'assorbimento del calcio nell'intestino, ma non permettere che il suo malassorbimento venga superato in varie forme di osteoporosi, che sopprimono la secrezione di PTH e non hanno un chiaro effetto positivo sul tessuto osseo [7, 8, 12, 51].

Queste carenze sono private di farmaci contenenti metaboliti attivi di vitamina D 3 (Negli ultimi anni, sono usati per scopi medicinali molto più ampi dei preparati nativi di vitamine): 1-alfa, 25 (OH) 2 D 3 (calcitriol, chimicamente identico al reale D-hormone) e il suo derivato sintetico - 1-alfa (OH) D 3 (Alfacalcidol). Entrambi i farmaci sono simili nello spettro delle proprietà farmacologiche e del meccanismo d'azione, ma differiscono nei parametri farmacocinetici, nella tollerabilità e in alcune altre caratteristiche [7, 8, 12, 51].

Con significative somiglianze nelle proprietà e nei meccanismi di azione tra i preparati dei metaboliti attivi della vitamina D, ci sono differenze evidenti. Una caratteristica di alfacalcidolo come profarmaco è che, come già notato, viene convertito nella forma attiva, metabolizzata nel fegato in 1-alfa, 25 (OH) 2 D 3, e, a differenza delle preparazioni di vitamina D nativa, non ha bisogno di idrossilazione renale, che ne consente l'uso in pazienti con malattie renali, così come nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale. Tuttavia, è stato stabilito che l'effetto del calcitriolo si sviluppa più rapidamente ed è accompagnato da un effetto ipercalcemico più pronunciato rispetto a quello dell'alfacalcidolo, mentre il secondo ha l'effetto migliore sul tessuto osseo. In Russia, il farmaco più utilizzato è Alfacalcidol Alpha D 3 -Tev.

Preparazioni di vitamine native D 2 e D 3, e i loro metaboliti attivi sono tra i farmaci più tollerati e sicuri per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi. Questi fattori sono di grande importanza pratica perché l'uso della vitamina D è solitamente piuttosto lungo (per mesi e persino anni). Le osservazioni cliniche suggeriscono che l'incidenza degli effetti collaterali con l'uso di vitamine native D 2 e D 3, ed i loro metaboliti attivi sono comparabili [52-54]. La frequenza di insorgenza di ipercalcemia con l'uso di alfacalcidolo è solo dello 0,22% [55].

L'esperienza internazionale e domestica di utilizzare il metabolita attivo della vitamina D - calcitriolo e alfacalcidolo - per la prevenzione e il trattamento di vari tipi e forme di osteoporosi, nonché la prevenzione di cadute e fratture è sintetizzata in Tabella. 4 [7, 56].Quindi, i preparati di vitamina D sono un gruppo di farmaci efficaci e sicuri usati principalmente per le malattie, nella patogenesi della quale la carenza / insufficienza di vitamina D e il metabolismo minerale correlato svolgono un ruolo di primo piano. Le preparazioni di vitamina D nativa, specialmente in dosi fisiologiche, dovute alla correzione della deficienza / deficienza di D endogeno hanno un effetto profilattico nel rachitismo, così come nel processo osteoporotico - possono ridurre la sua intensità e prevenire lo sviluppo di fratture. L'uso di preparati di vitamina D nativa è consigliabile soprattutto in caso di primo tipo di carenza di D, a causa della mancanza di insolazione e della fornitura di vitamina D dal cibo. I preparati dei metaboliti attivi della vitamina D (alfacalcidolo e calcitriolo) sono indicati sia per il primo che per il secondo tipo di carenza di D. Grazie all'attività farmacologica significativamente più elevata dei farmaci nativi di vitamina D, sono in grado di superare la resistenza del tessuto VDR ad un agonista, non hanno bisogno di essere metabolizzati nei reni per diventare attivi. I preparati dei metaboliti attivi della vitamina D hanno effetti profilattici e terapeutici in diversi tipi e forme di osteoporosi, riducono il rischio di cadute; possono essere utilizzati sia in monoterapia che in combinazione con altri agenti anti-osteoporotici (ad esempio con bifosfonati, terapia ormonale sostitutiva) e sali di calcio. La selezione individuale di dosaggi di calcitriolo e alfacalcidolo consente di ridurre al minimo il rischio di effetti collaterali che, insieme alla prevenzione di nuove fratture, l'eliminazione della sindrome del dolore e il miglioramento dell'attività motoria, contribuisce a migliorare la qualità della vita dei pazienti, specialmente quelli di vecchia e vecchiaia.

L'alto livello di deficienza di D nella popolazione e l'instaurazione della sua associazione con una serie di malattie extrascheletriche comuni (cardiovascolari, oncologiche, neurologiche, ecc.) Determinano la fattibilità di ulteriori ricerche sull'istituzione di trattamento con farmaci dal gruppo di metaboliti attivi di vitamina D.

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