Principale / Ipoplasia

Gruppo farmacologico - Insuline

I preparativi per sottogruppi sono esclusi. permettere

descrizione

L'insulina (dal latino Insula-isolotto) è un ormone peptidico-proteico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche di Langerhans. In condizioni fisiologiche, l'insulina β-cellule è formata dalla preproinsulina, una proteina precursore a catena singola costituita da 110 residui di aminoacidi. Dopo che il reticolo endoplasmatico ruvido viene trasferito attraverso la membrana, un peptide segnale 24 amminoacidi viene scisso dalla preproinsulina e la proinsulina è formata. La lunga catena di proinsulina nell'apparato di Golgi è confezionata in granuli, dove a seguito dell'idrolisi, quattro residui di amminoacidi basici vengono separati per formare l'insulina e il peptide C-terminale (la funzione fisiologica del peptide C è sconosciuta).

La molecola di insulina è costituita da due catene di polipeptidi. Uno di questi contiene 21 residui di amminoacidi (catena A), il secondo - 30 residui di amminoacidi (catena B). Le catene sono collegate da due ponti disolfuro. Il terzo ponte disolfuro è formato all'interno della catena A. La massa molecolare totale della molecola di insulina è di circa 5700. La sequenza di amminoacidi dell'insulina è considerata conservativa. La maggior parte delle specie ha un gene dell'insulina che codifica per una proteina. L'eccezione è ratti e topi (hanno due geni dell'insulina), producono due insulina, che differiscono in due residui amminoacidici della catena B.

La struttura primaria dell'insulina in varie specie biologiche, incl. e in diversi mammiferi, in qualche modo diversi. Il più vicino alla struttura dell'insulina umana è l'insulina suina, che differisce da quella umana per un amminoacido (ha un residuo di alanina nella catena B invece del residuo di amminoacido treonina). L'insulina bovina differisce dai tre residui di amminoacidi umani.

Sfondo storico Nel 1921, Frederick G. Banting e Charles G. Best, lavorando nel laboratorio di John J. McLeod presso l'Università di Toronto, estrassero un estratto dal pancreas (come in seguito rivelò contenere l'insulina amorfa), che ridusse il livello di glucosio nel sangue nei cani con diabete sperimentale. Nel 1922, un estratto del pancreas fu presentato al primo paziente, il quattordicenne Leonard Thompson, che ha il diabete, e così gli salvò la vita. Nel 1923, James B. Collip sviluppò un metodo per la purificazione di un estratto estratto dal pancreas, che in seguito consentì la preparazione di estratti attivi dalle ghiandole del pancreas di suini e bovini, che danno risultati riproducibili. Nel 1923, Banting e McLeod ottennero il premio Nobel in Fisiologia e Medicina per la scoperta dell'insulina. Nel 1926, J. Abel e V. Du-Vigno ottennero insulina in forma cristallina. Nel 1939, l'insulina fu prima approvata dalla FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger decifrò completamente la sequenza aminoacidica dell'insulina (1949-1954) e nel 1958 Sanger ottenne il premio Nobel per il suo lavoro sulla decifrazione della struttura delle proteine, in particolare dell'insulina. Nel 1963, l'insulina artificiale fu sintetizzata. La prima insulina umana ricombinante è stata approvata dalla FDA nel 1982. Un analogo di insulina ad azione ultracorta (insulina lispro) è stato approvato dalla FDA nel 1996.

Il meccanismo di azione. Nell'attuazione degli effetti dell'insulina, il ruolo principale è giocato dalla sua interazione con specifici recettori localizzati sulla membrana plasmatica della cellula e la formazione del complesso del recettore dell'insulina. In combinazione con il recettore dell'insulina, l'insulina entra nella cellula, dove influenza la fosforilazione delle proteine ​​cellulari e innesca numerose reazioni intracellulari.

Nei mammiferi, i recettori dell'insulina si trovano su quasi tutte le cellule, sia su cellule classiche bersaglio di insulina (epatociti, miociti, lipociti), sia su cellule del sangue, cervello e ghiandole sessuali. Il numero di recettori su diverse cellule varia da 40 (eritrociti) a 300 mila (epatociti e lipociti). Il recettore dell'insulina è costantemente sintetizzato e decomposto, la sua emivita è di 7-12 ore.

Il recettore dell'insulina è una grande glicoproteina transmembrana costituita da due subunità α con una massa molecolare di 135 kDa (ciascuna contiene 719 o 731 residui di amminoacidi a seconda dello splicing di mRNA) e due subunità β con una massa molecolare di 95 kDa (620 residui di amminoacidi). Le subunità sono interconnesse da legami disolfuro e formano una struttura eterotetramerica β-a-α-β. Le subunità alfa si trovano extracellulari e contengono siti che legano l'insulina, essendo la parte di riconoscimento del recettore. Le subunità beta formano un dominio transmembrana, possiedono attività di tirosina chinasi e svolgono la funzione di conversione del segnale. Il legame dell'insulina alla subunità α del recettore insulinico porta alla stimolazione dell'attività tirosin-chinasica delle subunità β autofosforilanti i loro residui di tirosina, l'aggregazione di α, β-eterodimeri e la rapida internalizzazione dei complessi recettore ormonale. Il recettore insulinico attivato innesca una cascata di reazioni biochimiche, incl. fosforilazione di altre proteine ​​all'interno della cellula. La prima di queste reazioni è la fosforilazione di quattro proteine, chiamate substrati del recettore dell'insulina (substrato del recettore dell'insulina), IRS-1, IRS-2, IRS-3 e IRS-4.

Effetti farmacologici di insulina L'insulina colpisce praticamente tutti gli organi e i tessuti. Tuttavia, i suoi obiettivi principali sono il fegato, i muscoli e il tessuto adiposo.

L'insulina endogena è il regolatore più importante del metabolismo dei carboidrati, l'insulina esogena è uno specifico agente riducente dello zucchero. L'effetto dell'insulina sul metabolismo dei carboidrati è dovuto al fatto che aumenta il trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare e il suo utilizzo da parte dei tessuti, contribuisce alla conversione del glucosio in glicogeno nel fegato. L'insulina, inoltre, inibisce la produzione endogena di glucosio sopprimendo la glicogenolisi (la scomposizione del glicogeno in glucosio) e la gluconeogenesi (la sintesi del glucosio da fonti non di carboidrati - ad esempio, da aminoacidi, acidi grassi). Oltre all'ipoglicemia, l'insulina ha una serie di altri effetti.

L'effetto dell'insulina sul metabolismo dei grassi si manifesta nell'inibizione della lipolisi, che porta a una diminuzione del flusso di acidi grassi liberi nel sangue. L'insulina impedisce la formazione di corpi chetonici nel corpo. L'insulina migliora la sintesi degli acidi grassi e la loro successiva esterificazione.

L'insulina è coinvolta nel metabolismo delle proteine: aumenta il trasporto di aminoacidi attraverso la membrana cellulare, stimola la sintesi dei peptidi, riduce il consumo di proteine ​​nei tessuti e inibisce la conversione degli aminoacidi in chetoacidi.

L'azione dell'insulina è accompagnata dall'attivazione o inibizione di un certo numero di enzimi: la glicogeno sintetasi, la piruvato deidrogenasi, l'esochinasi sono stimolate, le lipasi (e idrolizzando i lipidi del tessuto adiposo e la lipoproteina lipasi, che riducono la torbidità sierica dopo l'ingestione di cibi ricchi di grassi).

Nella regolazione fisiologica della biosintesi e della secrezione di insulina da parte del pancreas, la concentrazione di glucosio nel sangue gioca un ruolo importante: con un aumento del suo contenuto, la secrezione di insulina aumenta e con una diminuzione rallenta. La secrezione di insulina, oltre al glucosio, è influenzata dagli elettroliti (soprattutto gli ioni Ca 2+), dagli amminoacidi (compresa la leucina e l'arginina), il glucagone, la somatostatina.

Farmacocinetica. Le preparazioni di insulina vengono iniettate s / c, per via intramuscolare o endovenosa (in / in, solo le insuline a breve durata d'azione vengono somministrate e solo in precoma e coma diabetici). È impossibile entrare in / in sospensioni di insulina. La temperatura dell'insulina dovrebbe essere a temperatura ambiente, dal momento che l'insulina fredda viene assorbita più lentamente. Il modo più ottimale per la terapia insulinica continua nella pratica clinica è un'amministrazione s / c.

La completezza dell'assorbimento e l'inizio dell'effetto insulinico dipendono dal sito di iniezione (solitamente l'insulina viene iniettata nell'addome, nelle cosce, nelle natiche, nella parte superiore delle braccia), nella dose (volume di insulina iniettata), nella concentrazione di insulina nel farmaco, ecc.

Il tasso di assorbimento di insulina nel sangue dal sito di iniezione dipende da una serie di fattori, quali insulina, sito di iniezione, flusso sanguigno locale, attività muscolare locale, quantità di insulina iniettata (non si consiglia di iniettare più di 12-16 U del farmaco in un unico posto). L'insulina entra più rapidamente nel sangue dal tessuto sottocutaneo della parete addominale anteriore, più lentamente dalla spalla, dalla superficie anteriore della coscia e più lentamente dal sottoscapolare e dalle natiche. Ciò è dovuto al grado di vascolarizzazione del tessuto adiposo sottocutaneo delle aree elencate. Il profilo di azione dell'insulina è soggetto a fluttuazioni significative sia nelle diverse persone che nella stessa persona.

Nel sangue, l'insulina si lega alle alfa e beta globuline, normalmente 5-25%, ma il legame può aumentare durante il trattamento a causa della comparsa di anticorpi sierici (produzione di anticorpi verso l'insulina esogena porta all'insulino-resistenza, con moderni preparati altamente purificati, l'insulino-resistenza si verifica raramente ). T1/2 di sangue è inferiore a 10 minuti. La maggior parte dell'insulina rilasciata nel flusso sanguigno subisce una degradazione proteolitica nel fegato e nei reni. Viene rapidamente espulso dai reni (60%) e dal fegato (40%); meno dell'1,5% viene escreto con le urine invariate.

I preparati di insulina attualmente utilizzati differiscono in diversi modi, tra cui per fonte di origine, durata dell'azione, pH della soluzione (acido e neutro), presenza di conservanti (fenolo, cresolo, fenol-cresolo, metilparaben), concentrazione di insulina - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Classificazione. Le insuline sono generalmente classificate per origine (bovino, suino, umano, nonché analoghi dell'insulina umana) e durata dell'azione.

A seconda delle fonti di produzione, si distinguono insuline di origine animale (principalmente preparazioni di insulina di maiale), preparazioni di insulina umana semisintetica (ottenute dall'insulina di maiale mediante trasformazione enzimatica), preparati di insulina umana (DNA ricombinante, prodotto dall'ingegneria genetica).

Per uso medico, l'insulina è stata precedentemente ottenuta principalmente dal pancreas del bestiame, quindi dalle ghiandole pancreatiche dei suini, dato che l'insulina suina è più vicina all'insulina umana. Poiché l'insulina bovina, che differisce dai tre amminoacidi umani, causa spesso reazioni allergiche, oggi non viene praticamente utilizzata. Insulina suina, che differisce dall'aminoacido umano, meno probabilità di causare reazioni allergiche. Nelle preparazioni di insulina medicinali, se la purificazione è insufficiente, possono essere presenti impurità (proinsulina, glucagone, somatostatina, proteine, polipeptidi) che possono causare varie reazioni collaterali. Le moderne tecnologie rendono possibile ottenere purificati (mono-picco-cromatograficamente purificati con il rilascio di insulina "picco"), altamente purificati (mono-componente) e preparati di insulina cristallizzata. Dei preparati di insulina di origine animale, è preferibile l'insulina mono-picco derivata dal pancreas dei maiali. L'insulina prodotta dall'ingegneria genetica è pienamente coerente con la composizione aminoacidica dell'insulina umana.

L'attività dell'insulina è determinata da un metodo biologico (dalla capacità di ridurre la glicemia nei conigli) o da un metodo fisico-chimico (mediante elettroforesi su carta o cromatografia su carta). Per un'unità di azione o un'unità internazionale, intraprendere un'attività di 0,04082 mg di insulina cristallina. Il pancreas umano contiene fino a 8 mg di insulina (circa 200 U).

I preparati a base di insulina sono suddivisi in farmaci corti e ultracorti - imitano la normale secrezione fisiologica di insulina dal pancreas in risposta a stimolazione, farmaci di durata media e farmaci a lunga durata - imitano la secrezione insulinica basale (di sfondo) e farmaci combinati (combinare entrambe le azioni).

Ci sono i seguenti gruppi:

Insuline ad azione ultracorta (l'effetto ipoglicemico si sviluppa 10-20 minuti dopo la somministrazione di S / C, il picco di azione è raggiunto in media dopo 1-3 ore, la durata dell'azione è di 3-5 ore):

- insulina lispro (Humalog);

- insulina aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- insulina glulisina (apidra).

Insuline a breve durata d'azione (insorgenza dell'azione di solito dopo 30-60 minuti, massimo di 2-4 ore, durata dell'azione fino a 6-8 ore):

- insulina solubile [ingegneria genetica umana] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- insulina solubile [semisintetico umano] (Biogulin R, Humodar R);

- Insulina solubile [monocomponente suina] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Preparati di insulina a lunga durata d'azione - comprendono farmaci di media durata d'azione e farmaci a lunga durata d'azione.

Insuline di media durata d'azione (esordio dopo 1,5-2 ore, picco dopo 3-12 ore, durata 8-12 ore):

- Insulina isofano [ingegneria genetica umana] (Biosulina N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- insulina isofano [semisintetico umano] (Biogulin N, Humodar B);

- insulina isofano [monocomponente suina] (Monodar B, Protafan MS);

- sospensione di composti zinco-insulina (Monotard MS).

Insuline ad azione prolungata (insorgenza dopo 4-8 ore, picco dopo 8-18 ore, durata totale 20-30 ore):

- insulina glargine (Lantus);

- insulina detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Preparazioni combinate di insulina (preparati bifasici) (l'effetto ipoglicemico inizia 30 minuti dopo la somministrazione di s / c, raggiunge un massimo dopo 2-8 ore e dura fino a 18-20 ore):

- insulina bifasica [semi-sintetica umana] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- insulina bifasica [umana geneticamente modificata] (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- insulina aspart bifasica (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Le insuline ad azione ultracorta sono analoghi dell'insulina umana. È noto che l'insulina endogena nelle cellule β del pancreas, così come le molecole ormonali nelle soluzioni prodotte dall'insulina ad azione rapida sono polimerizzate e sono esameri. Quando le forme esamiche di somministrazione di s / c vengono assorbite lentamente e la concentrazione massima dell'ormone nel sangue, simile a quella di una persona sana dopo aver mangiato, è impossibile da creare. Il primo analogo dell'insulina a breve durata d'azione, che viene assorbito dal tessuto sottocutaneo 3 volte più velocemente dell'insulina umana, era l'insulina lispro. L'insulina lispro è un derivato dell'insulina umana ottenuto scambiando due residui di amminoacidi nella molecola di insulina (lisina e prolina nelle posizioni 28 e 29 della catena B). La modifica della molecola dell'insulina interrompe la formazione di esameri e fornisce un rapido flusso del farmaco nel sangue. Quasi immediatamente dopo l'iniezione di s / c nei tessuti, le molecole di insulina lispro sotto forma di esameri si dissociano rapidamente in monomeri e penetrano nel sangue. Un altro analogo dell'insulina - insulina aspart - è stato creato sostituendo la prolina nella posizione B28 con acido aspartico caricato negativamente. Come l'insulina lispro, dopo l'iniezione sc, si scompone rapidamente anche nei monomeri. Nell'insulina glulisina, la sostituzione dell'insulina aminoacidica asparagina umana nella posizione B3 per lisina e lisina nella posizione B29 per l'acido glutammico contribuisce anche ad un assorbimento più rapido. Analoghi dell'azione insulino-ultracorta possono essere inseriti immediatamente prima di un pasto o dopo un pasto.

Le insuline a breve durata d'azione (anche chiamate solubili) sono soluzioni in un tampone con valori di pH neutri (6.6-8.0). Sono destinati alla somministrazione sottocutanea, meno frequente - intramuscolare. Se necessario, vengono anche somministrati per via endovenosa. Hanno un effetto ipoglicemico rapido e relativamente breve. L'effetto dopo l'iniezione sottocutanea si verifica dopo 15-20 minuti, raggiunge un massimo dopo 2 ore; la durata totale dell'azione è di circa 6 ore e viene utilizzata principalmente in ospedale durante la determinazione della dose di insulina necessaria per il paziente e anche quando è richiesto un effetto rapido (urgente) - con coma e precoma diabetici. Con il / nell'introduzione di T1/2 fa 5 min. perciò a un comete chetoacidotico diabetico l'insulina è amministrata in / in una flebo. Preparazioni di insulina ad azione rapida sono anche usate come agenti anabolizzanti e sono prescritte, di regola, in piccole dosi (4-8 IU 1-2 volte al giorno).

Le insuline di media durata d'azione sono meno solubili, vengono assorbite più lentamente dal tessuto sottocutaneo e, di conseguenza, hanno un effetto più lungo. L'effetto prolungato di questi farmaci è ottenuto dalla presenza di un prolungatore speciale - protamina (isofano, protaphan, basale) o zinco. Il rallentamento nell'assorbimento di insulina in preparati contenenti composto di sospensione di zinco insulina, dovuto alla presenza di cristalli di zinco. L'insulina NPH (protamina neutra Hagedorn o isofano) è una sospensione costituita da insulina e protamina (la protamina è una proteina isolata dal latte di pesce) in un rapporto stechiometrico.

Le insuline a lunga durata d'azione includono l'insulina glargine, un analogo dell'insulina umana ottenuta mediante la tecnologia ricombinante del DNA - il primo farmaco insulinico che non ha un picco di azione pronunciato. L'insulina glargine è ottenuta mediante due modifiche nella molecola di insulina: sostituzione della catena A (asparagina) con glicina in posizione 21 e collegamento di due residui di arginina al C-terminale della catena B. Il farmaco è una soluzione limpida con un pH di 4. Il pH acido stabilizza gli esameri di insulina e fornisce un assorbimento lungo e prevedibile del farmaco dal tessuto sottocutaneo. Tuttavia, a causa del pH acido, l'insulina glargine non può essere combinata con insuline a breve durata d'azione con pH neutro. Una singola iniezione di insulina glargine fornisce un controllo glicemico non picco 24 ore. La maggior parte delle preparazioni di insulina hanno un cosiddetto. "Picco" d'azione, notato quando la concentrazione di insulina nel sangue raggiunge il massimo. L'insulina glargine non ha un picco pronunciato, poiché viene rilasciata nel flusso sanguigno ad un ritmo relativamente costante.

Preparati a base di insulina di azione prolungata sono disponibili in varie forme di dosaggio che hanno un effetto ipoglicemico di diversa durata (da 10 a 36 ore). L'effetto prolungato riduce il numero di iniezioni giornaliere. Di solito vengono prodotti sotto forma di sospensioni, somministrati solo per via sottocutanea o intramuscolare. Negli stati di coma diabetico e pre-comatosi non vengono usati farmaci prolungati.

I preparati combinati di insulina sono sospensioni composte da insulina neutra solubile a breve durata d'azione e insulina isofano (durata media dell'azione) in alcuni rapporti. Questa combinazione di insuline di diversa durata d'azione in un'unica preparazione consente al paziente di risparmiare su due iniezioni con l'uso separato di droghe.

Indicazioni. L'indicazione principale per l'uso di insulina è il diabete mellito di tipo 1, ma in determinate condizioni è anche prescritto per il diabete mellito di tipo 2, incl. con resistenza agli agenti ipoglicemici orali, con gravi malattie concomitanti, in preparazione a interventi chirurgici, coma diabetico, diabete in donne in gravidanza. Le insuline ad azione rapida sono utilizzate non solo nel diabete mellito, ma anche in altri processi patologici, ad esempio in esaurimento generale (come agente anabolico), foruncolosi, tireotossicosi, nelle malattie dello stomaco (atonia, gastroptosi), epatite cronica e forme iniziali di cirrosi epatica così come in alcune malattie mentali (la somministrazione di grandi dosi di insulina - il cosiddetto coma ipoglicemico); a volte viene utilizzato come componente di soluzioni "polarizzanti" utilizzate per il trattamento dell'insufficienza cardiaca acuta.

L'insulina è il principale trattamento specifico per il diabete mellito. Il trattamento del diabete mellito viene effettuato secondo schemi appositamente sviluppati con l'uso di preparati insulinici di diversa durata d'azione. La scelta del farmaco dipende dalla gravità e dalle caratteristiche del decorso della malattia, dalle condizioni generali del paziente e dalla velocità di insorgenza e dalla durata dell'azione di abbassamento dello zucchero del farmaco.

Tutti i preparati a base di insulina sono utilizzati in conformità al regime alimentare con un valore energetico limitato del cibo (da 1700 a 3000 kcal).

Nel determinare la dose di insulina, sono guidati dal livello di glucosio a digiuno e durante il giorno, così come il livello di glicosuria durante il giorno. La selezione della dose finale viene effettuata sotto il controllo della riduzione dell'iperglicemia, della glicosuria e delle condizioni generali del paziente.

Controindicazioni. L'insulina è controindicata in malattie e condizioni che si verificano con l'ipoglicemia (ad esempio l'insulinoma), nelle malattie acute del fegato, pancreas, reni, ulcera gastrica e duodenale, difetti cardiaci scompensati, nell'insufficienza coronarica acuta e in alcune altre malattie.

Utilizzare durante la gravidanza. Il principale trattamento farmacologico per il diabete mellito durante la gravidanza è la terapia insulinica, che viene effettuata sotto stretta supervisione. In caso di diabete mellito di tipo 1, il trattamento con insulina viene continuato. In caso di diabete mellito di tipo 2, i farmaci ipoglicemici orali vengono cancellati e viene praticata la terapia dietetica.

Il diabete mellito gestazionale (diabete gravido) è un disturbo del metabolismo dei carboidrati che è apparso per la prima volta durante la gravidanza. Il diabete mellito gestazionale è associato ad un aumentato rischio di mortalità perinatale, all'incidenza di malformazioni congenite e al rischio di progressione del diabete 5-10 anni dopo il parto. Il trattamento del diabete gestazionale inizia con la dieta. Se la terapia dietetica è inefficace, viene utilizzata l'insulina.

Per i pazienti con diabete mellito preesistente o gestazionale, è importante mantenere un'adeguata regolazione dei processi metabolici durante la gravidanza. La necessità di insulina può diminuire nel primo trimestre di gravidanza e aumentare nel secondo e terzo trimestre. Durante il parto e immediatamente dopo di loro, la necessità di insulina può diminuire drasticamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). In queste condizioni, è essenziale un attento controllo della glicemia.

L'insulina non penetra la barriera placentare. Tuttavia, gli anticorpi di IgG materni verso l'insulina passano attraverso la placenta e possono causare iperglicemia nel feto neutralizzando l'insulina secreta da esso. D'altra parte, la dissociazione indesiderabile dell'insulina - complessi di anticorpi può portare a iperinsulinemia e ipoglicemia nel feto o nel neonato. È stato dimostrato che la transizione dai preparati di insulina bovina / suina ai preparati monocomponenti è accompagnata da una diminuzione del titolo anticorpale. A questo proposito, durante la gravidanza si raccomanda di usare solo preparati di insulina umana.

Gli analoghi dell'insulina (come altri farmaci di nuova concezione) vengono prescritti con cautela durante la gravidanza, sebbene non vi siano dati affidabili sugli effetti avversi. Conformemente alle raccomandazioni generalmente accettate dalla FDA (Food and Drug Administration), che determinano la possibilità di usare droghe durante la gravidanza, i preparati insulinici per l'effetto sul feto appartengono alla categoria B (lo studio della riproduzione sugli animali non ha rivelato effetti avversi sul feto e studi adeguati e strettamente controllati in donne in gravidanza donne non sono state condotte) o alla categoria C (gli studi sulla riproduzione animale hanno rivelato un effetto avverso sul feto e non sono stati condotti studi adeguati e rigorosamente controllati in donne in gravidanza, ma i potenziali benefici associati all'uso di droghe in donne in gravidanza possono giustificarne l'uso, nonostante il possibile rischio). Quindi, l'insulina lispro appartiene alla classe B, e l'insulina aspart e l'insulina glargine - alla classe C.

Complicazioni della terapia insulinica. L'ipoglicemia. L'introduzione di dosi troppo elevate, così come la mancanza di assunzione di carboidrati con il cibo può causare uno stato ipoglicemico indesiderabile, un coma ipoglicemico può svilupparsi con perdita di coscienza, convulsioni e depressione dell'attività cardiaca. L'ipoglicemia può anche svilupparsi a causa dell'azione di ulteriori fattori che aumentano la sensibilità all'insulina (ad esempio, insufficienza surrenalica, ipopituitarismo) o aumentano l'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti (esercizio fisico).

I primi sintomi di ipoglicemia, che sono in gran parte associati all'attivazione del sistema nervoso simpatico (sintomi adrenergici) comprendono tachicardia, sudore freddo, tremori, con l'attivazione del sistema parasimpatico: fame grave, nausea e formicolio alle labbra e alla lingua. Al primo segno di ipoglicemia, sono necessarie misure urgenti: il paziente deve bere tè dolce o mangiare qualche pezzo di zucchero. Nel coma ipoglicemico, una soluzione di glucosio al 40% in una quantità di 20-40 ml o più viene iniettata in una vena fino a quando il paziente non lascia lo stato comatoso (di solito non più di 100 ml). L'ipoglicemia può anche essere rimossa mediante somministrazione intramuscolare o sottocutanea di glucagone.

Un aumento del peso corporeo durante la terapia insulinica è associato all'eliminazione della glucosuria, all'aumento del contenuto calorico effettivo del cibo, all'aumento dell'appetito e alla stimolazione della lipogenesi sotto l'azione dell'insulina. Se segui i principi della nutrizione, questo effetto collaterale può essere evitato.

L'uso di moderni farmaci ormonali altamente purificati (in particolare preparati di insulina umana geneticamente modificati) porta relativamente raramente all'insulino-resistenza e allergie, ma tali casi non sono esclusi. Lo sviluppo di una reazione allergica acuta richiede una terapia desensibilizzante immediata e la sostituzione del farmaco. Quando si sviluppano reazioni ai preparati di insulina bovina / suina, devono essere sostituiti con preparati di insulina umana. Reazioni locali e sistemiche (prurito, rash locale o sistemico, formazione di noduli sottocutanei nel sito di iniezione) sono associate ad una inadeguata purificazione dell'insulina da impurità o all'uso di insulina bovina o suina, che differiscono nella sequenza di amminoacidi dall'uomo.

Le reazioni allergiche più frequenti sono la pelle, mediata dagli anticorpi IgE. Occasionalmente si osservano reazioni allergiche sistemiche e resistenza insulinica mediata dagli anticorpi IgG.

Visione offuscata I disturbi transitori di rifrazione dell'occhio si verificano all'inizio della terapia insulinica e scompaiono da soli in 2-3 settimane.

Gonfiore. Nelle prime settimane di terapia, il gonfiore transitorio delle gambe si verifica anche a causa della ritenzione di liquidi, il cosiddetto. gonfiore di insulina.

Le reazioni locali includono lipodistrofia nel sito di iniezioni ripetute (una rara complicazione). Assegni la lipoatrofia (la scomparsa dei depositi di grasso sottocutaneo) e la lipoipertrofia (aumento del deposito di grasso sottocutaneo). Questi due stati hanno una natura diversa. Lipoatrofia - una reazione immunologica, principalmente dovuta alla somministrazione di preparati insulinici scarsamente purificati di origine animale, non è attualmente praticamente trovata. Lipoipertrofia sviluppo e l'utilizzo di preparazioni altamente purificate di insulina umana e può verificarsi quando la tecnica di amministrazione abuso (farmaco freddo, penetrazione alcool sotto la pelle), e anche per l'azione anabolizzante di preparazione topica. Lipoipertrofia crea un difetto estetico che è un problema per i pazienti. Inoltre, a causa di questo difetto, l'assorbimento del farmaco è compromesso. Per prevenire lo sviluppo della lipoipertrofia, si raccomanda di cambiare costantemente i siti di iniezione all'interno della stessa area, lasciando almeno 1 cm tra le due forature.

Ci possono essere reazioni locali come dolore nel sito di somministrazione.

Interazione. I preparati di insulina possono essere combinati tra loro. Molti farmaci possono causare ipo o iperglicemia o alterare la risposta di un paziente con diabete al trattamento. Dovresti considerare l'interazione, possibile con l'uso simultaneo di insulina con altri farmaci. Alfa-bloccanti e beta-adrenomimetiki aumentano la secrezione di insulina endogena e aumentano l'effetto del farmaco. effetto ipoglicemizzante dell'insulina migliorare agenti orali ipoglicemizzanti, salicilati, inibitori MAO (compresi furazolidone, procarbazina, selegilina), ACE inibitori, bromocriptina, octreotide, sulfamidici, steroidi anabolizzanti (specialmente ossandrolone, methandienone) e androgeni (aumento della sensibilità all'insulina e aumentare la resistenza del tessuto al glucagone, che porta a ipoglicemia, soprattutto nel caso di insulino-resistenza, può essere necessario una dose ridotta di insulina), gli analoghi della somatostatina, guanetidina, DIZO piramidi, clofibrato, ketoconazolo, preparazioni litio, mebendazolo, pentamidina, piridossina, propossifene, fenilbutazone, fluoxetina, teofillina, fenfluramina, preparati litio, preparazioni di calcio, tetracicline. Chlorochina, chinidina, chinina riducono la degradazione dell'insulina e possono aumentare la concentrazione di insulina nel sangue e aumentare il rischio di ipoglicemia.

Gli inibitori dell'anidrasi carbonica (specialmente acetazolamide), stimolando le β-cellule pancreatiche, promuovono il rilascio di insulina e aumentano la sensibilità dei recettori e dei tessuti all'insulina; sebbene l'uso simultaneo di questi farmaci con insulina possa aumentare l'effetto ipoglicemico, l'effetto può essere imprevedibile.

Un numero di farmaci causa iperglicemia in persone sane e aggravano il decorso della malattia nei pazienti con diabete. effetto ipoglicemizzante dell'insulina indebolire: farmaci antiretrovirali, asparaginasi contraccettivi ormonali orali, corticosteroidi, diuretici (tiazidici, acido etacrinico), antagonisti eparina, H2-recettori, sulfinpirazone, antidepressivi triciclici, dobutamina, isoniazide, calcitonina, niacina, simpaticomimetici, danazolo, clonidina, BCC, diazossido, morfina, fenitoina, ormone della crescita, ormoni tiroidei, derivati ​​fenotiazinici, nicotina, etanolo.

I glucocorticoidi e l'epinefrina hanno l'effetto opposto all'insulina sui tessuti periferici. Ad esempio, l'uso prolungato di glucocorticoidi può causare iperglicemia sistemica fino diabete (diabete steroide), che può essere osservata in circa il 14% dei pazienti trattati con corticosteroidi sistemici entro poche settimane o uso prolungato di corticosteroidi topici. Alcuni farmaci inibiscono la secrezione di insulina direttamente (fenitoina, clonidina, diltiazem) o riducendo le riserve di potassio (diuretici). Gli ormoni tiroidei accelerano il metabolismo dell'insulina.

Il più significativo e spesso influisce sull'azione dei beta-bloccanti dell'insulina, degli agenti ipoglicemici orali, dei glucocorticoidi, dell'etanolo, dei salicilati.

L'etanolo inibisce la gluconeogenesi nel fegato. Questo effetto è osservato in tutte le persone. A questo proposito, si dovrebbe tenere presente che l'abuso di bevande alcoliche sullo sfondo della terapia insulinica può portare allo sviluppo di uno stato ipoglicemico grave. Piccole quantità di alcol assunto con il cibo di solito non causano problemi.

I beta-bloccanti possono inibire la secrezione di insulina, alterare il metabolismo dei carboidrati e aumentare la resistenza periferica all'insulina, che porta all'iperglicemia. Tuttavia, possono anche inibire l'effetto delle catecolamine sulla gluconeogenesi e sulla glicogenolisi, che è associato al rischio di gravi reazioni ipoglicemiche nei pazienti diabetici. Inoltre, nessuno dei beta-bloccanti possono mascherare i sintomi causati da una diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue (tra cui tremore, palpitazioni), rompendo così il riconoscimento tempestivo di ipoglicemia paziente. Beta selettivo1-i bloccanti adrenergici (inclusi acebutololo, atenololo, betaxololo, bisoprololo, metoprololo) mostrano questi effetti in misura minore.

FANS e salicilati ad alte dosi inibiscono la sintesi di prostaglandina E (che inibisce la secrezione di insulina endogena) e quindi aumentare la secrezione di insulina basale, aumentano la sensibilità delle cellule beta del pancreas al glucosio; l'effetto ipoglicemico con l'uso simultaneo può richiedere un aggiustamento della dose di FANS o salicilati e / o insulina, specialmente con una condivisione a lungo termine.

Attualmente viene prodotto un numero significativo di preparati a base di insulina, incl. derivato dal pancreas degli animali e sintetizzato dall'ingegneria genetica. I farmaci di scelta per la terapia insulinica sono le insuline umane altamente purificate e geneticamente modificate con antigenicità minima (attività immunogenica), nonché analoghi dell'insulina umana.

Le preparazioni di insulina sono prodotte in flaconcini di vetro, sigillati ermeticamente con tappi di gomma con funzionamento in alluminio, in speciali cosiddetti. siringhe per insulina o penne a siringa. Quando si usano le penne a siringa, i farmaci sono contenuti in speciali cartucce per fiale (penfill).

Si stanno sviluppando forme intranasali di insulina e preparazioni di insulina per somministrazione orale. Con la combinazione di insulina con detergente e somministrazione sotto forma di aerosol sulla mucosa nasale, il livello plasmatico effettivo viene raggiunto rapidamente come con la somministrazione di bolo ev. Preparazioni di insulina intranasale e orale sono in fase di sviluppo o in fase di sperimentazione clinica.

Meccanismo di azione dell'insulina

L'insulina è un ormone che ha una natura peptidica e si forma nelle cellule pancreatiche. Colpisce i processi metabolici che si verificano nel corpo e copre quasi tutti i tessuti. Una delle sue funzioni chiave è ridurre la concentrazione di glucosio nel sangue, quindi la mancanza di questo ormone provoca spesso lo sviluppo di una tale patologia come il diabete. Con una carenza assoluta di insulina, un paziente sviluppa una malattia di tipo 1 e, con la relativa carenza di ormone, si verifica il diabete di tipo 2.

Insulina: la composizione dell'ormone

L'ormone prodotto nel pancreas è un precursore dell'insulina. Nel corso di diverse reazioni chimiche consecutive, viene convertito in una forma attiva dell'ormone, che è in grado di svolgere le funzioni previste nel corpo.
Ogni molecola di insulina ha nella sua composizione 2 catene polipeptidiche collegate da ponti disolfuro (C-peptide):

  1. Una catena. Include 21 residui di amminoacidi.
  2. B-catena. Consiste di 30 residui di amminoacidi.

L'insulina ha un alto tasso di azione, quindi viene sintetizzata entro un'ora dal momento in cui viene prodotta. Lo stimolo per la produzione dell'ormone è l'assunzione di cibo con una grande quantità di carboidrati, con conseguente salto dei valori di glucosio nel sangue.

L'insulina in ogni specie ha differenze strutturali, quindi anche il suo ruolo nella regolazione del metabolismo dei carboidrati è diverso. Il più simile all'ormone umano è l'insulina di maiale, che differisce da essa solo da 1 residuo amminoacidico. L'insulina bovina differisce dall'ormone umano in tre di questi residui.

Come viene regolata la glicemia?

La concentrazione ottimale di zucchero viene mantenuta grazie alle prestazioni di tutte le funzioni dei sistemi corporei. Tuttavia, il ruolo principale in questo processo appartiene all'azione degli ormoni.

La concentrazione di glucosio è influenzata da 2 gruppi di ormoni:

  1. L'insulina (un ormone iperglicemico naturale) - riduce il suo livello.
  2. Gli ormoni del gruppo iperglicemico (ad esempio, l'ormone della crescita, il glucagone, l'adrenalina) - aumentano il suo livello.

In quel momento, quando il valore glicemico scende sotto il livello fisiologico, la produzione di insulina rallenta. In caso di un calo critico della glicemia, inizia il rilascio di ormoni iperglicemici, che dirigono il glucosio dai depositi cellulari. Per sopprimere ulteriormente la secrezione di insulina nel sangue, vengono attivati ​​gli ormoni dello stress e l'adrenalina.

I seguenti fattori possono influenzare la produzione, l'azione dell'insulina o la perdita della suscettibilità della membrana cellulare a questo ormone:

  • Interruzione del processo di maturazione dell'insulina e del suo recettore;
  • L'emergere di molecole modificate, così come la violazione delle loro funzioni biologiche;
  • La presenza di anticorpi nel corpo all'azione dell'ormone, che porta a una perdita di comunicazione tra l'ormone e il suo recettore;
  • Degradazione dei recettori ormonali;
  • Interruzione del processo di endocitosi ormonale con un recettore.

Qualsiasi ostacolo al segnale dell'insulina nella cellula può interrompere completamente o parzialmente il suo effetto sull'intero processo metabolico. È importante capire che in questo stato del corpo un'alta concentrazione dell'ormone non può correggere la situazione.

Influenza di insulina e il suo ruolo

L'insulina svolge importanti funzioni nel corpo e ha un effetto multiforme sui processi metabolici.

L'effetto dell'ormone, a seconda dell'effetto, è solitamente diviso in 3 gruppi principali:

  • anabolizzante;
  • metabolica;
  • Anti-catabolico.

Gli effetti metabolici si manifestano come segue:

  1. L'assorbimento delle cellule che entrano nel corpo è migliorato. Il glucosio è uno dei componenti importanti, quindi il suo assorbimento consente di regolare i livelli di zucchero nel sangue.
  2. La quantità di sintesi di tale polisaccaride aumenta con il glicogeno.
  3. L'intensità della glicogenesi diminuisce (diminuisce la formazione di glucosio nel fegato di varie sostanze).

L'effetto anabolico dell'ormone è progettato per migliorare la biosintesi dei componenti proteici e la replicazione del DNA (acido desossiribonucleico). L'insulina sotto l'influenza di questa proprietà aiuta a trasformare il glucosio in composti organici come i trigliceridi. Questo ti permette di creare le condizioni necessarie per l'accumulo di grasso al momento della mancanza di ormone.

L'effetto anti-catabolico copre 2 aree:

  • Riduce il grado di idrolisi delle proteine ​​(degradazione);
  • Riduce la penetrazione degli acidi grassi nelle cellule del sangue;
  • Sotto l'influenza dell'insulina nel sangue, vengono mantenuti i normali livelli di zucchero.

L'effetto dell'esposizione all'insulina si manifesta attraverso un recettore speciale e si verifica dopo una diversa durata temporale:

  • Dopo un breve periodo (un minuto o anche secondi), quando vengono eseguite le funzioni di trasporto, inibizione degli enzimi, sintesi di acido ribonucleico, fosforilazione delle proteine;
  • Dopo un lungo periodo (fino a diverse ore) nel caso della sintesi del DNA, del processo di crescita delle proteine ​​e delle cellule.

Come funziona un ormone?

L'insulina è coinvolta in quasi tutti i processi metabolici, ma la sua azione principale riguarda il metabolismo dei carboidrati. L'effetto su queste sostanze, fornito dall'ormone, è in gran parte dovuto all'aumentata velocità di erogazione del glucosio in eccesso attraverso le membrane cellulari. Di conseguenza, i recettori dell'insulina vengono attivati ​​e viene attivato un meccanismo intracellulare che può influenzare direttamente l'assorbimento di glucosio da parte delle cellule. Il meccanismo d'azione dell'insulina si basa sulla regolazione del numero di proteine ​​di membrana che forniscono queste sostanze.

Il trasporto del glucosio ai tessuti dipende completamente dall'insulina. Questi tessuti sono di grande importanza per il corpo umano e sono responsabili di funzioni importanti come la respirazione, il movimento, la circolazione del sangue e la formazione di una riserva di energia isolata dal cibo in arrivo.

I recettori ormonali situati nella membrana cellulare hanno la seguente composizione:

  1. Subunità alfa (2 pezzi). Si trovano fuori dalla gabbia.
  2. Subunità Beta (2 pezzi). Attraversano la membrana cellulare, quindi si spostano nel citoplasma.

Questi componenti sono formati da due catene polipeptidiche, interconnesse da legami disolfuro e caratterizzate dall'attività della tirosina chinasi.

Dopo la comunicazione del recettore con l'insulina, si verificano eventi quali:

  1. La conformazione del recettore è soggetta a modifiche, che inizialmente interessano solo l'a-subunità. Come risultato di questa interazione, l'attività della tirosina chinasi appare nella seconda subunità (beta), una catena di reazioni viene attivata per migliorare l'azione degli enzimi.
  2. I recettori nel processo di connessione tra di loro formano microaggregati o punti.
  3. L'interiorizzazione del recettore si verifica, risultando in un segnale corrispondente.

Se l'insulina è contenuta nel plasma in grandi quantità, il numero di recettori viene ridotto e la sensibilità delle cellule all'ormone diminuisce. La diminuzione della regolazione del numero di recettori è dovuta alla loro perdita durante il periodo di penetrazione dell'insulina nella membrana cellulare. Come risultato di questa violazione, si verifica l'obesità o si sviluppa una malattia come il diabete mellito (il più delle volte il tipo 2).

Tipi di ormoni e sua durata

Oltre all'insulina naturale prodotta dal pancreas, alcune persone devono usare un ormone sotto forma di un farmaco. L'agente entra nelle cellule eseguendo le iniezioni sottocutanee appropriate.

La durata di tale insulina è divisa in 3 categorie:

  1. Il periodo iniziale in cui l'insulina entra nel sangue del paziente. In questo momento, l'ormone ha un effetto ipoglicemico.
  2. Peak. Durante questo periodo, viene raggiunto il punto massimo di riduzione del glucosio.
  3. Durata. Questo intervallo dura più a lungo dei periodi precedenti. Durante questo periodo, il contenuto di zucchero nel sangue diminuisce.

A seconda della durata dell'effetto dell'insulina, l'ormone utilizzato in medicina può essere dei seguenti tipi:

  1. Basale. È valido per un giorno intero, quindi una iniezione è sufficiente al giorno. L'ormone basale non ha azione di picco, non abbassa lo zucchero per un po 'di tempo, ma consente di mantenere il valore di fondo del glucosio per tutto il giorno.
  2. Bolo. L'ormone è un mezzo più rapido per influenzare il valore della glicemia. Entrando nel sangue, produce immediatamente l'effetto desiderato. Il picco dell'azione dell'ormone bolo rappresenta solo i pasti. È usato dai pazienti con diabete di tipo 1 per correggere i livelli di zucchero con una dose appropriata di iniezione.

Il dosaggio di insulina non deve essere calcolato dai pazienti con diabete stesso. Se il numero di unità dell'ormone supera in modo significativo la norma, allora può anche essere fatale. Salvare la vita sarà possibile solo nel caso del paziente in una mente chiara. Per questo è necessario effettuare un'iniezione di glucosio anche prima dell'inizio del coma diabetico.

Iniezione di ormoni: errori comuni

Gli endocrinologi spesso sentono lamentele da parte dei pazienti circa l'inefficacia delle iniezioni di insulina durante la pratica. La glicemia non può diminuire se la tecnica è stata disturbata durante la somministrazione dell'ormone.

I seguenti fattori possono provocarlo:

  1. Uso dell'insulina scaduta quando la data di scadenza è già scaduta.
  2. Violazione delle regole di base del trasporto e delle condizioni di conservazione del farmaco.
  3. Miscelazione di diversi tipi di ormone in 1 bottiglia.
  4. Aria che entra in una siringa preparata per l'iniezione.
  5. L'applicazione di alcol al sito di iniezione, che porta alla distruzione di insulina.
  6. Utilizzare una siringa o un ago danneggiati durante l'iniezione.
  7. Rapida rimozione dell'ago subito dopo l'introduzione dell'ormone, che potrebbe portare alla perdita di parte del farmaco. Di conseguenza, l'insulina è stata ingerita in quantità insufficiente. Tale errore può causare iperglicemia (un forte aumento di zucchero). Altrimenti, quando l'insulina riceve più del necessario per neutralizzare il glucosio, si verifica l'ipoglicemia (goccia di zucchero). Entrambe le condizioni sono pericolose per i pazienti diabetici.

Meccanismo d'azione dell'insulina

(trasportatore di glucosio, sistema di diffusione facilitato di glucosio)

Aumento dell'assorbimento di glucosio da parte dei tessuti

Effetti fisiologici dell'insulina

Azione ipoglicemica: aumenta il trasporto del glucosio attraverso le membrane cellulari, attiva la fosforilazione del glucosio, aumenta la sintesi del glicogeno, inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi.

Effetto sul metabolismo dei grassi:attiva la formazione e la deposizione dei trigliceridi, inibisce la conversione degli acidi grassi in chetoacidi, riduce la lipolisi, inibendo la lipasi intracellulare.

Effetto sul metabolismo delle proteine:aumenta la sintesi proteica dagli aminoacidi, inibisce la conversione degli aminoacidi in chetoacidi.

Per il trattamento del diabete

I bambini sviluppano il diabete mellito di tipo 1 causato dalla distruzione delle β-cellule RV e dalla mancanza assoluta di insulina (autoimmune, idiopatica).

Dosaggio dell'insulina:a seconda del livello di glucosio nel sangue, glicosuria, acetonuria. 1 PEZZO di insulina utilizza 2,5-5 grammi di zucchero. Più precisamente: 1 U di insulina riduce la glicemia di 2,2 mmol / l (normalmente, glicemia a digiuno = 3,3-5,5 mmol / l) o 0,3-0,8 U / kg di peso corporeo al giorno.

Innanzitutto, prendi la cifra massima, quindi seleziona la dose individualmente. Durante la selezione della dose di insulina, il livello di glucosio nel sangue viene misurato fino a 7-9 volte al giorno. La sensibilità dei bambini all'insulina è molto più alta di quella degli adulti.

Regimi di insulina

- tradizionale: l'insulina ad azione rapida viene iniettata per via sottocutanea o intramuscolare 4-5 volte al giorno 30 minuti prima dei pasti.

- base-bolo (intensificato): insulina a breve durata d'azione 30 minuti prima dei pasti + iniezioni di insulina a media e lunga durata, forniscono livelli basali di insulina, ma non eliminano l'iperglicemia postprandiale, che viene eliminata dalle insuline a breve durata d'azione (meglio di tutti).

Vengono anche usate le insuline.

- aumentare l'appetito con la mancanza di peso corporeo,

- come parte della terapia polarizzante,

- in caso di diabete mellito di tipo 2,

- nella schizofrenia (terapia in coma).

ipoglicemia(più difficile dell'iperglicemia):

Tachicardia, sudorazione, tremore, nausea, fame, funzionalità alterata del sistema nervoso centrale (confusione, comportamento strano), encefalopatia, convulsioni, coma.

Aiuto: colazione facilmente digeribile, dolcezza. Con il coma in / in soluzione di glucosio al 40%.

lipodistrofianei luoghi di somministrazione di insulina - la scomparsa o l'aumento dei depositi di grasso sottocutaneo. Si sviluppa come conseguenza dell'introduzione dell'insulina purificata in modo insufficiente, in caso di violazione della tecnica di somministrazione del farmaco (somministrazione fredda e superficiale (deve essere profondamente sottocutanea)) somministrata nello stesso luogo. L'insulina viene assorbita più rapidamente e completamente dal tessuto sottocutaneo della parete addominale anteriore, più lentamente dalla spalla, dalla superficie anteriore della coscia e molto lentamente dal sottoscapolare e dai glutei. In un posto non viene iniettato più di 16 U di insulina, 1 volta in 60 giorni.

Reazioni allergiche (prurito, eruzione cutanea, shock anafilattico). Questo è il risultato della scarsa purificazione dell'insulina, dei conservanti, dell'insulina animale. È necessario trasferire il paziente a un farmaco meno immunogenico (insulina umana), a prescrivere antistaminici, HA.

Gonfiore del cervello, dei polmoni, degli organi interni.

Aumento di peso (obesità).

Atrofia delle cellule beta, resistenza all'insulina(si sviluppa con la necessità di insulina più di 2 U / kg di peso corporeo, con l'introduzione di oltre 60 UI al giorno).

Cambiamenti elettrolitici, disordini metabolici, perdita di conoscenza, depressione dei riflessi, anuria, disturbi emodinamici.

La differenza è difficile: in / in una soluzione di glucosio al 40%.

In / in insulina a breve durata d'azione a goccia (10-20 U) + glucosio secondo necessità.

Inoltre, per via sottocutanea o intramuscolare 5-10 U di insulina durante il monitoraggio dei livelli di glucosio.

Terapia per infusione - soluzioni isotoniche di cloruro di sodio, cloruro di potassio.

Quando il pH del sangue è inferiore a 7,0 w / in soluzione di bicarbonato di sodio.

Cocarboxylase per ridurre il livello di corpi chetonici.

Diabete mellito non insulino-dipendente tipo 2

Sono prescritti ipoglicemizzanti orali, che non sono usati in pediatria.

Agenti ipoglicemizzanti orali

L'insulina è l'ormone più giovane.

struttura

L'insulina è una proteina costituita da due catene peptidiche A (21 aminoacidi) e B (30 amminoacidi) collegate da ponti disolfuro. In totale, 51 aminoacidi sono presenti nell'insulina umana matura e il suo peso molecolare è 5,7 kDa.

sintesi

L'insulina è sintetizzata nelle cellule β del pancreas sotto forma di preproinsulina, al terminale N di cui è la sequenza terminale 23-amminoacido segnale, che funge da conduttore per l'intera molecola nella cavità del reticolo endoplasmatico. Qui, la sequenza terminale viene immediatamente eliminata e la proinsulina viene trasportata all'apparato di Golgi. In questa fase, la catena A, la catena B e il peptide C sono presenti nella molecola di proinsulina (la connessione è la connessione). Nell'apparato di Golgi, la proinsulina è confezionata in granuli secretori insieme agli enzimi necessari per la "maturazione" dell'ormone. Mentre i granuli si spostano verso la membrana plasmatica, si formano ponti disolfuro, il legante del peptide C (31 amminoacidi) viene tagliato e si forma la molecola finale di insulina. Nei granuli finiti, l'insulina si trova in uno stato cristallino sotto forma di un esamero formato con la partecipazione di due ioni Zn 2+.

Schema di sintesi dell'insulina

Regolazione della sintesi e della secrezione

La secrezione di insulina si verifica continuamente e circa il 50% dell'insulina rilasciata dalle cellule beta non è in alcun modo associata all'assunzione di cibo o ad altre influenze. Durante il giorno, il pancreas rilascia circa 1/5 delle riserve di insulina in esso contenute.

Il principale stimolatore della secrezione di insulina è un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue superiore a 5,5 mmol / l, la massima secrezione raggiunge 17-28 mmol / l. Una caratteristica speciale di questa stimolazione è un aumento bifasico della secrezione di insulina:

  • La prima fase dura 5-10 minuti e la concentrazione ormonale può aumentare di 10 volte, dopo di che la sua quantità diminuisce,
  • La seconda fase inizia circa 15 minuti dopo l'insorgenza dell'iperglicemia e continua per tutto il suo periodo, portando ad un aumento del livello dell'ormone di 15-25 volte.

Più a lungo rimane la concentrazione ematica di glucosio, maggiore è il numero di cellule beta collegato alla secrezione di insulina.

L'induzione della sintesi di insulina si verifica dal momento in cui il glucosio entra nella cellula alla traduzione dell'mRNA dell'insulina. È regolato da un aumento della trascrizione del gene dell'insulina, un aumento della stabilità dell'mRNA dell'insulina e un aumento della traduzione dell'mRNA dell'insulina.

Attivazione della secrezione di insulina

1. Dopo la penetrazione del glucosio nelle cellule beta (tramite GluT-1 e GluT-2), è fosforilato da esochinasi IV (glucochinasi, ha una bassa affinità per il glucosio),

2. Successivamente, il glucosio viene ossidato da aerobi, mentre la velocità di ossidazione del glucosio dipende linearmente dalla sua quantità,

3. Di conseguenza, viene accumulato ATP, la cui quantità dipende anche direttamente dalla concentrazione di glucosio nel sangue,

4. L'accumulo di ATP stimola la chiusura dei canali ionici K +, che porta alla depolarizzazione della membrana,

5. La depolarizzazione della membrana porta all'apertura di canali Ca 2+ dipendenti dal potenziale e all'afflusso di ioni Ca 2+ nella cellula,

6. Gli ioni Ca 2+ in entrata attivano la fosfolipasi C e attivano il meccanismo di trasporto del segnale fosfolipide calcio con la formazione di DAG e inositolo-trifosfato (SE3)

7. L'aspetto di IF3 nel citosol apre canali di Ca 2+ nel reticolo endoplasmatico, che accelera l'accumulo di ioni Ca 2+ nel citosol,

8. Un forte aumento della concentrazione di ioni Ca 2+ nella cellula porta al trasferimento dei granuli secretori alla membrana plasmatica, alla loro fusione con essa e all'esocitosi di cristalli di insulina maturi verso l'esterno,

9. Successivamente, il decadimento dei cristalli, la separazione degli ioni Zn 2+ e il rilascio di molecole di insulina attive nel sangue.

Schema di regolazione intracellulare della sintesi di insulina con la partecipazione di glucosio

Il meccanismo di guida descritto può essere regolato in una direzione o nell'altra sotto l'influenza di numerosi altri fattori, quali amminoacidi, acidi grassi, ormoni gastrointestinali e altri ormoni, regolazione nervosa.

Degli amminoacidi, lisina e arginina influenzano in modo significativo la secrezione dell'ormone. Ma da soli, quasi non stimolano la secrezione, il loro effetto dipende dalla presenza di iperglicemia, vale a dire gli amminoacidi potenziano solo l'azione del glucosio.

Gli acidi grassi liberi sono anche fattori che stimolano la secrezione di insulina, ma anche solo in presenza di glucosio. Quando l'ipoglicemia hanno l'effetto opposto, sopprimono l'espressione del gene dell'insulina.

Logico è la sensibilità positiva della secrezione di insulina all'azione degli ormoni del tratto gastrointestinale - incretine (enteroglucagone e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), colecistochinina, secretina, gastrina, polipeptide inibitorio gastrico.

Aumentando la secrezione di insulina con esposizione prolungata all'ormone somatotropico, ACTH e glucocorticoidi, estrogeni, progestinici è clinicamente importante e in una certa misura pericoloso. Ciò aumenta il rischio di esaurimento delle cellule beta, una diminuzione della sintesi di insulina e l'insorgenza di diabete mellito insulino-dipendente. Questo può essere osservato quando si utilizzano questi ormoni in terapia o patologie associate alla loro iperfunzione.

La regolazione nervosa delle cellule beta pancreatiche include la regolazione adrenergica e colinergica. Qualsiasi stress (sforzo emotivo e / o fisico, ipossia, ipotermia, lesioni, ustioni) aumenta l'attività del sistema nervoso simpatico e inibisce la secrezione di insulina a causa dell'attivazione di α2-recettori adrenergici. D'altra parte, la stimolazione β2-l'adrenorecettore porta ad un aumento della secrezione.

La secrezione di insulina è anche controllata da n.vagus, che a sua volta è controllato dall'ipotalamo, che è sensibile alla concentrazione di glucosio nel sangue.

bersaglio

Tutti i tessuti che hanno recettori per questo possono essere classificati come organi bersaglio di insulina. I recettori dell'insulina si trovano in quasi tutte le cellule eccetto le cellule nervose, ma in quantità diverse. Le cellule nervose non hanno recettori dell'insulina, perché semplicemente non penetra la barriera emato-encefalica.

Il recettore dell'insulina è una glicoproteina costruita da due dimeri, ognuno dei quali è costituito da subunità α- e β, (αβ)2. Entrambe le subunità sono codificate dallo stesso gene del cromosoma 19 e sono formate come risultato della proteolisi parziale di un singolo precursore. L'emivita del recettore è di 7-12 ore.

Quando l'insulina si lega al recettore, la conformazione del recettore cambia e si legano l'un l'altro, formando microaggregati.

Il legame dell'insulina al recettore avvia una cascata enzimatica di reazioni di fosforilazione. Prima di tutto, residui di tirosina autofosforilati nel dominio intracellulare del recettore stesso. Questo attiva il recettore e porta alla fosforilazione dei residui di serina su una speciale proteina chiamata substrato del recettore dell'insulina (SIR, o più spesso l'IRS dal substrato del recettore dell'insulina inglese). Esistono quattro tipi di IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Inoltre, i substrati del recettore dell'insulina includono le proteine ​​Grb-1 e Shc, che differiscono dall'IRS nella sequenza aminoacidica.

Due meccanismi per la realizzazione degli effetti dell'insulina

Ulteriori eventi sono divisi in due aree:

1. I processi associati all'attivazione di phosphoinositol-3-kinases - controllano principalmente le reazioni metaboliche del metabolismo di proteine, carboidrati e lipidi (effetti rapidi e molto rapidi dell'insulina). Ciò include anche i processi che regolano l'attività dei trasportatori di glucosio e l'assorbimento del glucosio.

2. Reazioni associate all'attività degli enzimi MAP chinasi - in generale, controllano l'attività della cromatina (effetti lenti e molto lenti dell'insulina).

Tuttavia, tale suddivisione è condizionata, poiché nella cella sono presenti enzimi sensibili all'attivazione di entrambi i percorsi a cascata.

Reazioni associate all'attività del fosfatidilinositolo-3-chinasi

Dopo l'attivazione, la proteina IRS e un numero di proteine ​​ausiliarie contribuiscono alla fissazione dell'enzima eterodimero fosfoinositolo-3-chinasi contenente p85 regolatorio (il nome deriva dalla proteina MM di 85 kDa) e la subunità catalitica p110 sulla membrana. Questa fosforilazione della membrana fosforila membrana fosfatidil inositolo fosfato in terza posizione al fosfatidil inositolo-3,4-difosfato (PIP2) e prima del fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato (PIP3). Considerato un pip3 può agire come un'ancora di membrana per altri elementi quando agisce l'insulina.

L'effetto della fosfatidilinositol-3-chinasi sul fosfatidilinositolo-4,5-difosfato

Dopo la formazione di questi fosfolipidi, viene attivata la protein chinasi PDK1 (3-fosfoinositide dipendente dalla protein chinasi-1) che, insieme alla chinasi della proteina del DNA (DNA-PK), due volte fosforila la protein chinasi B (spesso chiamata anche AKT1, inglese RAC-alfa serina / treonina-proteina chinasi), che è collegato alla membrana tramite PIP3.

La fosforilazione attiva la proteina chinasi B (AKT1), lascia la membrana e si sposta nel citoplasma e nel nucleo cellulare, dove fosforila numerose proteine ​​bersaglio (più di 100 pezzi), che forniscono un'ulteriore risposta cellulare:

Meccanismo fosfoinositolo-3-chinasi dell'azione dell'insulina
  • in particolare, è l'azione della proteina chinasi B (AKT1) che porta al movimento dei trasportatori di glucosio GluT-4 sulla membrana cellulare e all'assorbimento del glucosio da parte di miociti e adipociti.
  • inoltre, per esempio, la proteina attiva chinasi B (AKT1) fosforila e attiva la fosfodiesterasi (PDE), che idrolizza il cAMP in AMP, con il risultato che la concentrazione di cAMP nelle cellule bersaglio diminuisce. Poiché con la partecipazione di cAMP, viene attivata la protein chinasi A, che stimola la TAG-lipasi e la glicogeno fosforilasi, come risultato dell'insulina negli adipociti, la lipolisi viene soppressa e nel fegato la glicogenolisi viene interrotta.
Reazioni di attivazione della fosfodiesterasi
  • Un altro esempio è l'azione della proteina chinasi B (AKT) sulla glicogeno sintasi chinasi. La fosforilazione di questa chinasi la inattiva. Di conseguenza, non è in grado di agire su glicogeno sintasi, fosforile e inattivarlo. Pertanto, l'effetto dell'insulina porta alla ritenzione di glicogeno sintasi in una forma attiva e alla sintesi di glicogeno.

Reazioni associate all'attivazione della via della chinasi MAP

All'inizio di questa via, entra in gioco un altro substrato del recettore dell'insulina: la proteina Shc (Src (contenente il dominio omologo 2 contenente la proteina 1), che si lega al recettore insulinico attivato (autofosforilato). Inoltre, la proteina Shc interagisce con la proteina Grb (la proteina legata al recettore del fattore di crescita) e la costringe a unirsi al recettore.

Anche nella membrana è presente costantemente la proteina Ras, che si trova in uno stato calmo associato al PIL. Vicino alla proteina Ras ci sono proteine ​​"ausiliarie" - GEF (fattore di scambio GTF in inglese) e SOS (figlio di sette senza cervello) e proteine ​​GAP (fattore di attivazione di GTPase).

La formazione del complesso proteico Shc-Grb attiva il gruppo GEF-SOS-GAP e porta alla sostituzione del PIL mediante GTP nella proteina Ras, che causa la sua attivazione (il complesso Ras-GTP) e la trasmissione del segnale alla chinasi di proteina Raf-1.

Quando attiva la proteina chinasi Raf-1, si lega alla membrana plasmatica, fosforila addizionali chinasi su residui di tirosina, serina e treonina e interagisce anche con il recettore dell'insulina.

Successivamente, attivati ​​Raf-1 fosforila (attiva) MAPK-K, una proteina chinasi di MAPK (chinasi di proteina attivata dal mitogeno inglese, chiamato anche MEK, inglese MAPK / ERK chinasi), che a sua volta fosforila l'enzima MAPK (MAP chinasi, oppure ERK, ing. chinasi segnale-regolata extracellulare).

1. Dopo aver attivato la MAP-chinasi, direttamente o tramite ulteriori chinasi fosforila proteine ​​citoplasmatiche, cambiando la loro attività, ad esempio:

  • l'attivazione della fosfolipasi A2 porta alla rimozione dell'acido arachidonico dai fosfolipidi, che viene poi convertito in eicosanoidi,
  • l'attivazione della ribosomiale chinasi innesca il processo di traduzione delle proteine,
  • l'attivazione delle fosfatasi proteiche porta alla defosforilazione di molti enzimi.

2. Un effetto su larga scala è il trasferimento del segnale di insulina al nucleo. MAP chinasi indipendentemente fosforila e quindi attiva un numero di fattori di trascrizione, garantendo la lettura di alcuni geni importanti per la divisione, differenziazione e altre risposte cellulari.

Percorso dipendente dalla MAP per gli effetti dell'insulina

Una delle proteine ​​associate a questo meccanismo è il fattore di trascrizione CREB (proteina di legame degli elementi di risposta CAMP). Nello stato inattivo, il fattore è defosforilato e non influenza la trascrizione. Sotto l'azione di attivare i segnali, il fattore si lega a certe sequenze CRE-DNA (elementi di risposta CAMP), rafforzando o indebolendo la lettura di informazioni dal DNA e la sua attuazione. Oltre alla via MAP-chinasi, il fattore è sensibile alle vie di segnalazione associate alla protein chinasi A e alla calcio-calmodulina.

La velocità degli effetti dell'insulina

Gli effetti biologici dell'insulina sono divisi per il tasso di sviluppo:

Effetti molto veloci (secondi)

Questi effetti sono associati ai cambiamenti nei trasporti transmembrana:

1. Attivazione di Na + / K + -ATPasi, che causa il rilascio di ioni Na + e l'ingresso di ioni K + nella cellula, che porta all'iperpolarizzazione delle membrane delle cellule insulino-sensibili (eccetto gli epatociti).

2. Attivazione dello scambiatore Na + / H + sulla membrana citoplasmatica di molte cellule e l'uscita dalla cellula degli ioni H + in cambio di ioni Na +. Questo effetto è importante nella patogenesi dell'ipertensione nel diabete mellito di tipo 2.

3. Inibizione della membrana Ca 2+ -ATPasi porta a un ritardo degli ioni Ca 2+ nel citosol della cellula.

4. Esci sulla membrana di miociti e adipociti dei trasportatori di glucosio GluT-4 e un aumento di 20-50 volte il volume del trasporto di glucosio nella cellula.

Effetti rapidi (minuti)

Gli effetti rapidi sono cambiamenti nei tassi di fosforilazione e defosforilazione degli enzimi metabolici e delle proteine ​​regolatrici. Di conseguenza, l'attività aumenta.

  • glicogeno sintasi (stoccaggio del glicogeno),
  • glucochinasi, fosfofuctokinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
  • piruvato deidrogenasi (ottenendo acetil-SkoA),
  • HMG-Scoa reduttasi (sintesi del colesterolo),
  • acetil-Sko-carbossilasi (sintesi degli acidi grassi),
  • glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),
  • fosfodiesterasi (cessazione degli effetti di mobilizzare ormoni adrenalina, glucagone, ecc.).

Effetti lenti (da minuti ad ore)

Gli effetti lenti sono il cambiamento nel tasso di trascrizione dei geni delle proteine ​​responsabili del metabolismo, della crescita e della divisione delle cellule, ad esempio:

1. Induzione della sintesi enzimatica

  • glucochinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
  • ATP-citrato liasi, acetil-SCA-carbossilasi, acido grasso sintasi, citosolico malato deidrogenasi (sintesi di acidi grassi),
  • glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),

2. Repressione della sintesi dell'mRNA, ad esempio, per la carbossibutasi PEP (gluconeogenesi).

3. Aumenta la fosforilazione sierica della proteina ribosomiale S6, che supporta i processi di traduzione.

Effetti molto lenti (ora al giorno)

Effetti molto lenti realizzano la mitogenesi e la riproduzione cellulare. Ad esempio, questi effetti includono

1. Aumento del fegato della sintesi di somatomedina, dipendente dall'ormone della crescita.

2. Aumentare la crescita cellulare e la proliferazione in sinergia con la somatomedina.

3. Transizione di cellule dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.

patologia

ipofunzione

Diabete mellito insulino-dipendente e non insulino-dipendente. Per diagnosticare queste patologie in clinica utilizzare attivamente test di stress e determinazione della concentrazione di insulina e C-peptide.

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